申请生产已有国家标准中药注射剂的评价专题研讨会会议纪要
http://www.cde.org.cn 发布时间：2003/11/13 04:27:03 PM
申请生产已有国家标准中药注射剂的评价
专题研讨会会议纪要
审评一部
时间：2003年10月27日下午
地点：北京铁道大厦15会议室
参加人员:中药药学,药理,临床专家以及药典会,中检所和药品审评中心相关人员.
专题会背景概况
中药注射剂是20世纪30年代开始出现的不同于传统给药途径的新剂型。目前，部分中药注射剂在中医急重症的治疗中起到了一定的积极作用，有的品种被国家中医药管理局推荐为首批中医急症必备中成药。但是，临床应用中，中药注射剂的不良反应较多，已引起多方关注。
1、相关管理规定及技术要求
2000年4月，国家药品监督管理局在“关于加强中药注册管理有关事宜的通知”中决定：（1）暂停中药注射剂的仿制审批 （2）新药中药注射剂应固定药材产地，建立药材和制剂的指纹图谱标准，具体要求另行发布。（3）已批准生产中药注射剂的企业，应参照中药新药注射剂有关要求，提高质量标准， 经省、自治区、直辖市药品监督管理局审核后，报送我局。此项工作在2004年底完成。否则，将撤销其生产批准文号。
2002年10月“药品注册管理办法”规定中药、天然药物注射剂的主要成分应当基本清楚。鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。药品监督管理办法实施以后，国家药监局于2003年3月在说明有关搣已有国家标准的中成药和天然药物制剂攠方面的问题 时指出： 从2002年12月1日起，停止执行我局《关于加强中药注册管理有关事宜的通知》中有关对中药注射剂暂停仿制的规定。但是申请已有国家标准的中药注射剂应当进行临床试验，病例数不少于100对，同时还必须进行指纹图谱检测标准的研究。
2、已有国家标准中药注射剂的质量标准状况
据不完全统计，现在已有国家标准的中药注射剂约100多种。已有国家标准中药注射剂的质量标准水平参差不齐，除新药标准外，大部分标准有待提高。部标收载的70种注射剂中，有9种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁。8个品种未规定含量测定。约5个品种仅规定特定波长下的吸收值。部分品种可测成分的含量低。部分品种缺少原料标准。
3、临床不良反应报道较多，成因复杂，缺乏系统研究。
有关中药注射剂不良反应的文献报道呈逐年增加趋势，已引起人们的普遍关注。据统计，中药注射剂的不良反应以过敏反应、发热为多见。中药注射剂不良反应的成因较复杂，受多种因素的影响。除药物本身的原因外，还有使用中的影响因素，如配伍不当、输液选择不当、加药方法不当、滴注速度因素、超大剂量使用等，患者的个体差异也有明显影响。目前引起中药注射剂不良反应的成分还不明确，临床应用前还缺乏合适的指标或方法预示临床不良反应的发生情况。相关研究工作较薄弱。
目前，中药注射剂可以在完成一定的研究工作后仿制，但具体的技术要求尚不够明确。鉴于中药注射剂的临床不良反应较多、成因复杂，质量标准需要提高的现状，召开本次咨询会，就仿制注射剂的技术要求听取专家意见。
会议内容小结
本次会议就中药注射剂恢复仿制后的技术要求，听取了专家的意见。经过讨论，基本达成以下共识：
（一）中药注射剂仿制立项时应注意的问题
1、仿制中药注射剂应对该品种的安全性、有效性及质量可控制性等有较全面的认识。一般情况下，安全、有效是注射剂仿制的前提，具有较高比例或较严重不良反应的品种，对于被国家不良反应监测中心通报具有明显不良反应的品种，应采取慎重态度。
2、目前，已有国家标准注射剂的指纹图谱研究工作正在有组织地进行，同品种生产企业的药材选择、工艺细节等也正在协调和研究中。至2004年底前，已有国家标准中药注射剂的质量标准提高工作将完成（包括指纹图谱研究）。届时，仿制注射剂仍应符合被仿制药质量标准（包括指纹图谱）的要求，以保证仿制药与被仿制药的一致性。如果难以保证仿制中药注射剂与被仿制药的一致性，将难以获得批准。故申报单位应充分考虑立项风险。
3、一般情况下，中药注射剂是用于急重症治疗及消化道易破坏成分的特殊制剂。仿制中药注射剂应考虑原品种的临床价值，慎重考虑临床用药的需要。
（二）药学方面
1、仿制中药注射剂所用药材一般应固定品种、产地、采收季节，并研究建立药材的指纹图谱。仿制注射剂所用药材应尽可能与被仿制药一致。
2、仿制中药注射剂应符合被仿制药质量标准的要求，同时，应参照中药新药注射剂的技术要求进行完善提高，并研究建立指纹图谱。
3、仿制注射剂的处方、工艺、日用生药量应与被仿制药完全一致，处方、工艺、制成总量等不明确的品种，以及原药材没有法定药材标准的品种不适合仿制。
4、注射剂所用辅料一般应具有药用标准。所用辅料若存在安全性担忧的，需提供相关资料以证实其安全性。
5、由于中药注射剂的过敏反应较多，且不能排除贮存与过敏反应具有相关性的可能，故建议将过敏试验列入稳定性考察内容，以加强对注射剂贮藏期间质量稳定性的考察。
（三）药理毒理方面
1. 仿制注射剂应进行制剂安全性试验，包括较全面的过敏试验、溶血试验、刺激性试验等。
2. 已有国家标准的中药注射剂，如未曾按《新药审批办法》《药品注册管理办法》进行评价和审批，在申请仿制生产时，建议根据适应症、疗程等具体情况提供一般药理、急性毒性、长期毒性研究资料。
3. 应提供已有国家标准品种的安全性、有效性的文献综述。建议提供国家药品不良反应监测中心的检索报告。应根据不良反应情况进行相应的安全性研究。
（四）临床方面
1．仿制中药注射剂建议根据情况进行1期临床研究，1期临床研究应重点进行安全性观察。
2．仿制中药注射剂应进行临床研究。临床研究应按《药品注册管理办法》中的相关技术要求进行。临床研究建议以住院病人为主，并应根据原剂型在临床应用中的实际情况，加强对中药注射剂不良反应相关指标的观察。同时，应注意对药物在临床应用中的使用方法进行研究，如稀释用输液种类、稀释浓度、配制方法、配制液的放置时间、药物的滴注速度等。此外，建议加强上市后不良反应的观察。
3．仿制注射剂的说明书应根据临床研究的实际情况作合理的修订，如应明确详细的用法，规定配液的输液种类等。原剂型在临床应用中已经发现的不良反应，应在仿制注射剂的说明书中明确说明。
由于中药成分复杂，引起不良反应的成分不够明确，以上讨论的内容不能涵盖中药注射剂的所有情况。在具体的研究及审评中，需要根据品种的具体情况，具体问题具体分析。
