中药注射剂与变态反应——关注临床前安全性评价
http://www.cde.org.cn 发布时间：2003/11/01 02:22:41 PM
中药注射剂与变态反应——关注临床前安全性评价
审评一部 韩 玲
随着中药化学和中药制剂学技术的不断提高以及研究的不断深入，中药注射剂从无到有，近十年来有了很大的发展。但由于中药注射剂多不是单一化学物质，而且其给药途径与传统中药口服给药的途径不同，因此，必然会带来一些传统中药制剂所未曾有过的安全性方面的问题。临床应用发现，不少中药注射剂在发挥疗效的同时，也存在不少不良反应，尤其是中药注射剂致变态反应的的现象屡有报告[1-3]，而且有不断增加的趋势，究其原因，可能与多种因素有关。通过对中药注射剂临床前安全性评价的回顾性分析，发现临床引发不良反应的中药注射剂在临床前安全性评价中多不曾发现有毒副作用，但在临床试验或上市后的应用过程中却出现了不良反应，其中以变态反应最为多见（约占中药注射剂不良反应中的60-70%左右），变态反应类型也是多方面的，以皮肤变态反应最为常见，以过敏性休克最为凶险，另外还有溶血性贫血、肾小球病变等，即临床前安全性评价的结果与临床患者使用的结果存在明显不相符性。因此，针对这种现象，有必要通过分析中药注射剂造成变态反应的原因，探讨如何改进、完善或建立可靠的中药注射剂临床前安全性评价方法，引导研发者在中药注射剂开发的各个阶段重视中药注射剂的安全性评价，切实解决好中药注射剂临床前安全性评价的问题。
一、中药注射剂临床引发变态反应的特点及其原因分析
随着中药注射剂品种应用的不断增多以及国家药品不良反应监测报告制度的建立和完善，中药注射剂的临床不良反应的报告也在逐年增多。据报道，自1960至1993[4]年共33年间，共有780篇报告报道了3000余例中药引起的不良反应，其中注射剂引起的仅占6.3%，但自1990-1999年的十年时间内，在460篇报告[5]中所报道的1291例中药不良反应事件中，由注射剂所引起的高达55.6%，其中主要是变态反应。
通过分析上市后中药注射剂的应用情况[6]，发现中药注射剂引起的变态反应有以下几个特点：（1）多发性和普遍性。多数中药注射剂临床均有不同程度的过敏反应发生，发生率和严重程度均明显高于口服和外用制剂；（2）不可预知性。因中药注射剂成分复杂，引起不良反应的物质不确定，且临床前相关安全性评价不能提供更直接的有价值的信息；（3）品种差异性。复方制剂的不良反应多于单方制剂；（4）批次差异性。因工艺技术条件、药材质量（不同产地、季节）、制剂质控水平的制约，使批与批之间差异性增大；（5）配伍禁忌性。与一些药物配伍或联合应用可引起明显的不良反应。
进一步分析导致中药注射剂变态反应增多的可能原因有：（1）中药自身的特点。中药成分复杂，按生理活性可分为有效成分、辅助成分、无效成分及杂质等，其中有导致机体过敏的物质，如药物本身、动植物蛋白，多肽，多糖等大分子物质，可能同时具有免疫原性和反应原性，属完全抗原，可直接刺激机体免疫系统产生免疫应答反应，使机体产生抗体或致敏淋巴细胞，导致变态反应的发生。一些可能属于半抗原的小分子化学物质，进入机体后与蛋白结合成全抗原也可致敏；（2）中药及其制剂存在过敏原。除药物本身成分外，其制剂中的添加剂、助溶剂、稳定剂、着色剂、稀释剂及在制备过程中产生的杂质和药物本身的氧化、还原、分解、聚合等形成的杂质均能成为过敏原而导致机体过敏，从而诱发各种类型的变态反应；（3）中药复方中化学成分相互作用产生过敏原。复方制剂包含多种不同药物，制成注射剂后，各种药物成分在体外就有可能发生相互作用，进入机体后的转化过程中也会相互发生作用，产生不良反应或交叉过敏反应。
通过上述分析，可以有利于我们加深对中药注射剂安全性评价重要性的认识，也可对我们如何进行合理有效的临床前安全性评价提供一定的参考。
二、中药注射剂现行临床前变态反应评价方法的局限性
在1999年以前制定的《中药新药毒理学研究指南》中并未对中药注射剂的安全性评价单独提出要求。1999年颁发了《中药注射剂研究的技术要求》，开始重视中药注射剂安全性及质量可控性的评价，其安全性评价中除针对I型变态反应的全身主动过敏试验（ASA）外，开始要求必须进行皮肤被动过敏试验（PCA），并要求根据药物的作用特点，选择其它评价过敏反应的实验进行评价。但多年来，大多数申报资料中依然存在多方面问题，集中反映在对中药注射剂过敏试验的重视不够，许多资料仅仅是为完成申报资料所要求的项目，并未针对各个品种的特点进行严格、全面和系统的评价和研究。如含动物或植物蛋白的注射剂仅进行一般的过敏试验，多数研究未进行皮肤被动过敏试验；有些资料中对过敏试验意义的认识、理解，以及评价方法的选择和使用存在明显偏差和错误，如对皮肤被动过敏试验的认识不清，不是观察受试物作为变应原是否可能引起皮肤被动过敏反应，而是利用卵白蛋白等阳性致敏物观察受试物是否具有抗皮肤被动过敏反应的药效作用。由于认识和理解上的错误而导致该部分试验资料的不合格率很高，使中药注射剂临床前安全性评价的可靠性大打折扣，不能提供注射剂可靠的临床前安全性评价的资料。
另外，尽管曾要求应根据药物的作用特点选择其它评价过敏反应的试验进行评价，但在所调研的资料中，无一例按要求进行。在中药注射剂临床使用过程中所引发的变态反应包括I-IV型变态反应，其中I型变态反应包括过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、胃肠道及皮肤过敏反应、II型变态反应如溶血性贫血、粒细胞减少和血小板减少性紫癜、III型变态反应如血清病、肾小球基底膜肾炎等及IV型变态反应的接触性皮炎、湿疹等[7]。由此可以推想，如果在临床前安全性评价过程中应用I-IV型变态反应的实验进行评价，上述变态反应的副作用是有可能予以发现的。这一事实说明，目前在中药注射剂的临床前安全性评价方面，还存在不严格、不全面、不系统、不可靠的问题，还达不到客观、准确预测其临床安全性的目的，亟待改进。
三、中药注射剂临床前安全性评价中应关注的几个问题
面对中药注射剂临床引发变态反应这一严重问题以及目前相关基础研究和评价方法等方面所存在的薄弱环节，应对中药注射剂临床前安全性评价予以高度重视。为了最大限度地避免临床变态反应的发生，在临床前研究中除应充分重视中药注射剂，包括单方、复方和含动物、植物蛋白的中药注射剂质量可控性方面的研究之外，同时应尽可能地运用多种实验方法、从可能发生变态反应的多个环节和角度进行系统、全面的安全性综合研究，为临床提供客观、可靠、完整的临床前安全性评价资料，这是当前亟待解决的现实问题。此外，进入临床试验后，严格把握用药的剂量、规范给药程序和过程、密切观察给药后患者的反映等，以便在发生变态反应时对其发生原因进行可靠的分析和判断。为切实解决好这一问题，在进行临床前安全性评价时应注意以下几方面的问题：
1．通过以上对中药注射剂临床使用中所出现的各种类型变态反应的分析，应根据受试物的特点和具体情况，除进行常规的I型变态反应试验外，还应进行II-IV型变态反应试验，必要时可进行抗体滴度的测定等，以期最大限度地确保其安全性评价的可靠性。
2．在中药注射剂临床前安全性评价中，应重视给药剂量和给药速度对动物过敏反应发生的影响，注意区分真正的变态反应和中药假变态反应（类变态反应）。后者多表现有速发反应的特点，但其发生与变态反应机制无关，是没有抗原、抗体参与的非免疫机制所致。通过对中药不良反应资料的分析，已发现有些中药注射剂引发的变态反应是发生于第一次给药，即无用药史，缺乏致敏过程，此种情况多发生于中药注射剂用药浓度过高和给药速度过快时。因此，在进行实验时对此种现象应予以重视，因其也具有潜在的危险性，应在临床前安全性评价中进行相关的对比性研究，如犬长毒试验中观察注射速度和给药剂量对不良反应发生的影响等。
3．临床前安全性评价中试验动物的选择问题。一般认为豚鼠是进行过敏性试验的最敏感动物，但因其与人类存在较大的种属差异，不能完全反映人的情况，即临床前注射剂安全性评价中过敏反应的高阴性率与临床存在的高阳性率存在很大的差异，相关性较差。但就目前而言，这种由于变态反应种属差异性所造成的对药物临床毒副作用预测的偏差依然是一个世界范围内所面临的一个共同问题，目前尚无理想的方法。因此，要解决这一问题现实办法是尽可能地进行多方面的探索性的研究，不仅有利于探索新的方法，尚可提供更多的毒副作用的信息，使临床安全性预测的可靠性提高。曾有人提及[8]，我们在审评中药注射剂安全性资料时也发现，安全性评价特别是静脉给药的犬长期毒性试验中常常出现一些因静脉注射引发的一过性不良反应，如犬出现恶心、呕吐、全身抽搐等，认为静脉注射给药的毒性试验能够发现豚鼠过敏试验中所不能观察到的注射剂引起的变态反应等，因此建议在进行静脉注射的犬长期毒性试验中也应重视对受试物引发变态反应的观察，以便能发现存在过敏反应的潜在危险。
4．鉴于中药注射剂临床配伍应用时存在引发变态反应发的现象，因此临床应尽量避免中药注射剂与其它药物联合应用，以减少或避免变态反应发生的可能性。若临床试验时拟将中药注射剂与其他药物联合应用，则应在临床前安全性评价时按临床应用的实际情况进行联合用药的安全性评价。
5．由于中药注射剂多含有多种成分，而且有些成分可能是未知成分，因此存在化学成分相互作用而产生变态反应或交叉过敏反应等潜在危险。因此，在临床前药效评价时应重视中药注射剂中重要成分或主要药效成分的代谢研究，以明确其代谢产物及其抗原性，一旦发现变态反应，则对过敏原的寻找及变态反应发生机理的认识提供重要的信息。
四、减少变态反应的发生率是提高中药注射剂质量的重要一环
中药注射剂与抗生素及其他化学药物相似，所引发的变态反应往往是临床难以预测的。中药注射剂因其所含化学成分复杂且相当一部分所含物质的本质不明，目前尚难以进行可靠的质量控制[9]，因此，与抗生素和化学药物相比，其临床发生变态反应的风险性明显增高，这是当前中药注射剂所存在的明显缺陷之一。另一方面，由于其物质基础不明，难以准确区分药效物质、无关物质和毒性物质，也影响了其药理特征、作用机理、毒副作用及化学物质间相互作用的深入研究。因此，即使批准上市，距临床合理、安全应用还有相当的距离，还有许多问题有待认识和解决。为减少中药注射剂临床变态反应的发生，除尽可能进行可靠的临床前安全性评价之外，尚应注意以下几个问题：
1．在中药注射剂研制的最初阶段，即立题阶段，就应对组方、制备方法、剂型选择等合理性和可行性进行充分论证，特别是将传统中药的口服给药途径改为静脉给药的制剂时，应明确注射剂是否的确优于口服制剂，是否适用于急危重症病人或能快速显效。在充分论证的基础上和确信能够建立稳定的制备工艺及可靠质控方法的前提下，再考虑展开研发工作。
2．在选择中药注射剂类型时，尽量选择疗效明确和针对性强的单味中药，避免选择中药复方制剂。由于复方制剂成分复杂，一旦发生变态反应则很难找到过敏原，不利于治疗和预防。在药学研究方面，自然应加强制剂纯度、减少和消除杂质等方面的研究，以提高质控的可靠性。此外，还应重视中药成分特别是有效单体的代谢研究，以了解代谢物及代谢物的抗原性。
3．由于目前许多中药注射剂制备工艺的稳定性欠佳，制备和生产存在批次间的差异，而且目前对多数中药注射剂还不能进行可靠的质量控制，因此对一些存在安全性潜在问题的中药注射剂，应将动物过敏试验列入质量标准中，实行批检。
多年临床实践表明，中药注射剂在药效方面有许多化学药注射剂所不具备的优点，发挥了良好的临床效益，但现有的中药注射剂也多存在缺点，其中过敏反应的高发率是其重要不足之一。新颁布的《药品注册管理办法》对有关中药注射剂的问题给予了高度重视，如已将中药注射剂单列为中药、天然药物注册分类的第7项，并且明确指出对于中药、天然药物注射剂的主要成分应当基本清楚。近年来，在质控方面也相应提出了研究制定中药注射剂指纹图谱的要求。此外，对申请已有国家标准的注射剂和国家食品药品监督管理局规定的其它已有国家标准的中药、天然药物制剂的注册，也不同于其他途径给药的仿制药品，要求进行临床试验等。由此可见，对中药注射剂的技术要求越来越高。鉴于中药、天然药物注射剂的安全性和质量控制的复杂性，对其技术要求的制定还处于不断完善的过程中，其目的就是为了保证中药注射剂的质量和临床使用的有效性和安全性。然而，要切实达到这一目标还需进行大量的探索性研究，积累经验，在此基础上，才能不断完善研制规程和审评技术要求。
参考文献
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