对已有国家标准注射剂局部给药安全性试验相关问题的思考
审评四部审评三组 张杰
目前申报已有国家标准注射剂的品种越来越多，尤以静脉用的大输液居多。根据《药品注册管理办法》，需提供过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。
注射剂系指静脉推注、静脉滴注、肌肉注射、皮下注射给药。安全性试验指上述给药途径对用药局部（或全身）的毒性，如过敏性、溶血性和局部刺激性，以保证临床用药的安全性。
在审评中发现，有些申报单位没有很好理解这部分试验的目的意义，很多需要进行试验的品种未进行安全性试验，；而有的单位过于盲目，对不要求的试验也一律进行，如皮下注射给药进行溶血性试验（体外试管法）。
对于申报已有国家药品标准的注射剂，一般情况下，因无法考证其处方中的辅料成分、辅料含量以及生产工艺是否与被仿制药完全相同，且在我国上市销售的同一药品，可能有上百家，处方工艺可能各不相同；另，已有国家药品标准的注射剂无需进行急性毒性、长期毒性试验等；大部分注射剂可免临床试验。故动物的安全性试验尤显重要，以提示临床用药的安全性。若出现严重的阳性结果，需分析其原因，是药物本身引起的，还是与药物所含的杂质、处方中的辅料、PH值、渗透压等有关，必要时需修订处方。
针对审评中发现的问题，下面谈谈个人的看法。这里不详细叙述每项试验的具体技术要求，而是重点阐述安全性试验的目的意义，结合具体品种我们在审评中是如何考虑和要求的，供大家讨论，并期望对申办人有所帮助。
一、安全性试验的目的意义：
刺激性试验是观察动物局部接触受试物后是否产生刺激反应，提示药物临床应用后给药部位可能出现的炎症反应、组织的变性和坏死等不良反应。
过敏性试验是观察动物接触受试物后所产生的全身或局部过敏反应，一般是指Ⅰ型又称速发过敏性反应。
溶血性试验是考察药物是否会引起红细胞溶血和红细胞凝聚等反应，通常采用常规的体外试管法，观察受试物对红细胞状态的是否产生影响。
二、已有国家药品标准的注射剂局部安全性试验的一般要求：
静脉给药：血管刺激性试验、过敏性试验、溶血试验
肌肉注射：肌肉刺激性试验、过敏性试验
皮下给药：皮下刺激性试验、过敏性试验
对有多种用药途径的注射剂，需同时进行多种途径的安全性试验。如：维生素K1注射液，用药途径有肌肉、皮下、静脉注射三种，则需分别进行肌肉、皮下、静脉注射的刺激性试验以及静脉给药的溶血试验，过敏试验、。
三、是否需要进行安全性试验的一般性考虑：
注射剂是否需进行安全性试验，主要由品种特点、不良反应、所采用的处方工艺、质量是否可控等决定。
（一）以下情况一般要求进行安全性试验：
1、同类品种的安全性试验结果为阳性的，则提示本品的安全性有可能也有相关问题，需要判断具体品种的反应程度。如：注射用七叶皂苷钠，碳酸利多卡因注射液、二乙酰氨乙酸乙二胺注射液。
2、已上市产品说明书的不良反应项中已记载有过敏反应或溶血反应或刺激性，则提示可能与品种质量有关的安全性问题，需要判断具体品种的反应程度。如：维生素B1注射液的不良反应，偶见过敏反应，表现为吞咽困难，皮肤瘙氧，面、唇、眼睑浮肿，喘鸣等。甘油果糖注射液的不良反应，偶可出现溶血现象。注射用七叶皂苷钠的不良反应，可见注射部位疼痛。
3、处方中的辅料成分在作为静脉或肌肉注射给药时，在说明书或文献报道中有记载可发生过敏反应或刺激性等，则提示本注射剂在应用过程中，有可能因辅料而出现安全性问题，需要判断具体品种的反应程度。如：注射用尿促性素：处方成分有右旋糖酐（作为赋形剂）。经查，右旋糖酐40氯化钠注射液在临床应用过程中，有报道少数患者可出现过敏反应，过敏性休克甚至死亡。
4、处方中的辅料成分较特殊的，对特殊辅料的安全性存在担忧，需进行安全性试验。
如：尼莫地平注射液，处方中使用了25%的乙醇作为溶媒，且在制剂中所占比例为20%，如此高浓度的乙醇直接静脉滴注入血，安全性可能存在问题，且乙醇本身有血管扩张作用。
5、原料药来源于动物组织提取或发酵，原料药情况复杂，制剂质量很难控制；另来源于动物组织的原料药制成的制剂，在用药后，通常情况容易发生过敏；原料药来源于天然药物提取，作为化学药申报，制剂质量很难控制。以上两种情况，一般应考虑进行安全性试验。
如：骨肽注射液，为猪或胎牛四肢骨经提取制成的无菌水溶液，在应用过程中，偶有发热、皮疹等过敏现象。
6、处方中的辅料成分含量超过了注射用辅料的常规用量，存在安全性问题，需进行安全性试验。
如：莪术油葡萄糖注射液，处方中以吐温80为助溶剂，用量为5g/瓶。与同类申报品种相比，吐温80用量偏大（为一般量的5倍），鉴于过量的吐温80可能引起溶血或过敏，故需提供相应的安全性试验资料。
以上是将安全性试验单独列出来进行叙述，但在实际审评过程中，对品种安全性的判断通常需要结合制剂主药的性质、处方和工艺情况以及质量标准和质量研究的结果综合考虑。在此也提醒申报单位在进行相关研究时，尽可能从这些方面综合考虑，充分掌握已上市品种的相关信息为品种的安全性把好第一道关，保证药品的安全有效是药品研究、生产以及注册等有关单位和人员共同的职责。
（二）以下情况一般可以免做安全性试验：
葡萄糖注射液、氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、灭菌性注射用水等临床常用的注射剂；制剂处方中无辅料，或仅加入了注射用水、葡萄糖、氯化钠等。仅增加装量规格的补充申请等。
发布时间：2004年02月09日
