含动物类蛋白中药注射剂咨询会会议纪要
http://www.cde.org.cn 发布时间：2003/02/27 02:15:24 PM
含动物类蛋白中药注射剂咨询会会议纪要
审评一部
传统中药以口服为主，出现变态反应的机会少于化学药。但随着中药现代剂型的开发，中药注射剂的开发日益广泛。现含动物蛋白的中药注射剂的申报明显增多，临床含动物蛋白的注射剂也有应用，但常有不良反应的相关报道。为了解决此类新药审评中的有关技术问题，国家药品审评中心于2003年1月11日组织专家召开了含动物蛋白的注射剂专题讨论会。这次咨询会主要讨论的问题是：
1、从安全性角度考虑，大分子动物蛋白注射剂临床不良反应发生率如何？临床应用过程中应注意哪些问题？是否需做皮试？皮试阴性者在给药后是否需继续观察一段时间？出现过敏反应的抢救措施的制订，说明书的撰写等。
2、从质量控制角度考虑，在生化提取工艺中是否可消除异型蛋白的抗原性？分子量控制在什么范围较妥？是否有更好的办法控制其质量？是否可将动物致敏试验列入质量标准？
通过与会专家及药审中心参会人员的充分讨论，对含动物蛋白的中药注射剂达成以下共识：
1、中药中含动物蛋白的注射剂，首先应严格区分“活性蛋白”与非活性蛋白（即与有效蛋白共存的杂蛋白）。杂蛋白产生不良反应的可能性很大，故在生产工艺上必须严格，去除杂质蛋白。供注射用的蛋白制剂，必须经过精制、纯化，使杂蛋白降低至一定的限度，并在质控项目中加以检测和控制。
2、中药中含动物蛋白的注射剂，其质量应从所用动物原料开始控制，动物不能腐败，动物腐败会产生致敏物质。建议建立所用动物原料（如活性单位、贮存条件等）、中间体质量控制标准（如比活及杂质控制）。对其提取工艺、质量标准与稳定性试验均应采用适宜生物活性控制，不能仅以蛋白质含量高低作指标。
3、对分离所得蛋白（包括主成分及其他活性成分）的组成、结构如氨基酸组成、分子量（至少二个以上方法）、等电点都应有相应的资料确证和阐明；并使各组分在批与批间具有一致性。
4、根据各品种主成分的结构及自身分子量，以确定分子量范围及大分子限度，必要时将动物致敏试验列入质量标准。
5、活性组分为大分子蛋白，供注射用时，在研制时，必须对其“过敏性”及安全性作系统研究，供临床用药参考。
6、大分子动物蛋白质注射液发生不良反应的可能性较大，但分子量较小，结构与人接近以及个别蛋白（如胶原蛋白）过敏反应的可能性小。如果中药注射液的主成分分子量大，则其过敏反应可能严重且不易解决。
7、质量标准中，对于活性蛋白外的其他蛋白成分应有分析资料，并考虑如何评价其有效性及安全性。鉴别反应应考虑与有效部位的相关性，杂质检查应对所存在的“有关物质”进行测定，以保证该制剂的安全性。
8、关于对照品，应提供其来源、特性、活性标定等资料。
9、活性多肽的稳定性与其空间结构与生物功能活性相关，建议其稳定性应从其分子组成、等电点（pI）、理化性质（如热稳定性、酸碱稳定性、对酶的稳定性等）、活性等方面进行研究。
10、如果制剂有特色，有疗效，一次、两次用药即可（用于急救），即效益大时可担一定风险。
11、对含动物蛋白中药注射剂应该严格标准、从严控制。因为大分子动物蛋白注射剂临床不良反应是常见的，只是发生时间、程度不一。皮试仅能对速发型I型变态反应有预测作用，且阳性符合度仅有30%，即使皮试阴性也不能说明以后不发生过敏反应，临床可能出现的变态反应还有II、III、IV型变态反应，这是皮试无法预测的。故在安全性试验方面，应进一步增加免疫毒理学试验，包括I、II、III和IV变态反应方面试验（建议采用以下三种方法：①全身性主动过敏试验，②被动皮肤过敏试验，③抗体滴度的测定）。
12、对确实有效的蛋白注射剂，要在说明书中说明既有效但也有过敏反应发生，并在使用时注意权衡利弊，准备好抢救措施。
特根据会议纪录整理以上内容供大家参考，欢迎提出宝贵意见。
