研究发现强化降压可减少轻度认知障碍及痴呆症合并发生风险

-阿尔茨海默病研究的基因组分析可实现精准医疗

由联邦政府资助的 SPRINT MIND 研究在芝加哥2018年阿尔茨海默病协会国际会议（Alzheimer's Association International Conference，简称 AAIC） 上揭晓新发现 -- 积极降低收缩压首次表明可显著降低轻度认知障碍 （MCI）*以及 MCI 和痴呆症**合并发生的风险。

维克森林大学医学院 （Wake Forest School of Medicine） 内科医学与流行病学教授、老年病学和老年医学科系主任、医学博士兼健康科学硕士杰夫-威廉姆森 （Jeff D。 Williamson） 在会上公布上述研究结果，并表示：“这是第一项证明MCI新病例减少以及 MCI 与全因痴呆症合并发生风险降低的随机临床试验。”

这项大规模长期临床试验的结果提供了迄今为止通过治疗高血压来降低 MCI 和痴呆症风险的最有力的证据，高血压是全球引发心血管疾病的主要原因之一。

阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Association） 首席科学官、哲学博士玛丽亚-卡里略 （Maria C。 Carrillo） 说道：“这项研究比以往任何时候都更有力地说明，你可以做些事情，尤其是心血管疾病风险因素方面，来降低患 MCI 和痴呆症的风险。为减少全球 MCI 和痴呆症的新病例，我们，包括专业人士和普通人，必须尽一切可能来将血压降低到本研究给出的水平，因为这有助于降低心血管疾病的风险。”

卡里略博士指出，这些发现与最近人口数据显示西方发达国家痴呆症新病例减少相吻合。随着这些国家开始通过药物管理、减少吸烟和提高健康生活方式的意识，来加强对心血管疾病风险因素的控制，痴呆症发病率正在下降。

根据最新研究证据，阿尔茨海默病协会提出10种改善大脑健康的方法。

卡里略博士建议：“减少MCI和痴呆症的未来可能在于通过用药和可控性风险因素干预措施来对患者进行全面治疗，就像我们现在治疗心脏病一样。在血压上的新发现提高了我们对 U.S。 POINTER 研究的预期水平，其中包括将管理心血管疾病风险因素作为多组分生活方式干预措施的一部分。”

阿尔茨海默病协会的这项通过生活方式干预来保护大脑健康，从而降低风险的美国研究（简称 U.S。 POINTER）是一项为期两年的临床试验，由该协会资助，旨在评估生活方式干预措施能否保护在认知能力下降方面存在更高风险的老年人的认知功能。干预措施包括体育锻炼、营养咨询和调整、认知和社会刺激，以及加强健康状况的自我管理等。

强化降压显著减少MCI新病例以及MCI和痴呆症合并发生风险：SPRINT MIND 研究

在 AAIC 2018上，威廉姆森博士等人公布了收缩压干预试验 （SPRINT） 发现的有关痴呆症和认知能力下降风险的初步结果。SPRINT 是一项随机临床试验，比较了两种治疗老年人高血压的策略：即收缩压降至120毫米汞柱 （mmHg） 以下的强化治疗策略，和收缩压降至140毫米汞柱以下的标准治疗策略。此前，SPRINT 已证实，强化降压可减少心血管疾病发作和死亡风险（《新英格兰医学杂志》（NEJM），2015年11月26日）。SPRINT的研究发现被编入2017年美国心脏协会 （American Heart Association） 和美国心脏病学会 （American College of Cardiology） 高血压临床指南。

SPRINT 降压与记忆和认知能力之间关系的研究 （SPRINT MIND） 检验了降压治疗是否降低了患痴呆症和/或 MCI 的风险，以及是否减少了核磁共振成像 （MRI） 所呈现的大脑白质病变的总体积。

研究参与者包括9，361名老年高血压患者，他们的心血管疾病风险更高（基于弗雷明汉 （Framingham） 风险评分），但没有诊断出糖尿病，痴呆症或有既往中风史。参与者平均年龄为67.9岁（女性占35.6%），其中8，626人（92.1%）完成至少一次随访认知评估。SPRINT MIND 研究的主要结局是痴呆症可能发生。次要结局包括 MCI 以及 MCI 和/或痴呆症可能并发。每个结局都由一个专家小组裁定，该专家小组不了解每个治疗组中有哪些患者。

SPRINT 研究的招募工作于2010年10月启动。一年后，强化治疗组的平均收缩压为121.4 mmHg，标准治疗组为136.2 mmHg。随访3.26年（取中位数）后，由于心血管疾病风险降低，2015年8月停止治疗，但认知评估持续到2018年6月。

干预 --《新英格兰医学杂志》2015年11月26日刊文指出，“处方包含各大类降压药，免费提供给参与者。SPRINT 研究人员也可以开其他降压药（此研究不提供）。试验方案鼓励，但不强制要求使用能够最有力地证明可减少心血管疾病结局的药物类别，包括噻嗪类利尿剂（建议作为一线药物），袢利尿剂（用于患晚期慢性肾病的参与者）和β肾上腺素能受体阻滞剂（用于患冠状动脉疾病的参与者）。”“前3个月和之后每3个月，参与者会就诊检查。强化治疗组参与者的药物按月调整，目标将收缩压降至120 mmHg 以下。标准治疗组参与者的药物也会调整，目标将收缩压控制在135 mmHg 至139 mmHg，如果就诊一次发现收缩压低于130 mmHg，或连续两次发现低于135 mmHg，则减少剂量。鼓励改变生活方式是管理策略的一部分。”

SPRINT MIND 研究人员发现，强化降压治疗组的 MCI 新病例的发生率大幅降低了19% （p=0.01）。在对照强化的标准治疗组中，MCI 与全因痴呆症可能并发的结局减少了15% （p=0.02）。可能单发的痴呆症无明显减少 （HR（风险比）=0.83， p=0.10）。

不良事件 -- 《新英格兰医学杂志》2015年11月26日刊文指出，“强化治疗组有1，793名参与者（38.3%），标准治疗组有1，736名参与者（37.1%）发生严重不良事件（强化治疗组：HR=1.04；P=0.25）。与标准治疗组相比，强化治疗组发生低血压、晕厥、电解质异常，急性肾损伤或急性肾衰竭等严重不良事件（非严重跌倒或心跳过慢）的频率更高。强化治疗组在就诊时检查出直立性低血压的情况更少。强化治疗组有220名参与者（4.7%），标准治疗组有118名参与者（2.5%）出现严重不良事件，被归类为可能或明确与干预措施有关（HR=1.88；P<0.001）（但各组的严重不良事件总数没有差异）。从针对年龄在75岁或以上的参与者的分配治疗结果可以看出，不良事件差异的大小和模式与整个队列相似。”

威廉姆森博士指出：“这些结果表明必须控制好血压，特别年龄超过50岁的人。SPRINT-MIND 的一个突出特点就是研究对象的多样化，其中30%的参与者是非裔美国人，10%是西班牙裔。”

“这是医生和大部分高血压患者现在应该做的事情，这样才能让心脏和大脑更加健康。这些有利于维持认知功能健康的新发现为中年人开始改变和保持健康的生活方式提供了又一个充分的理由。”

SPRINT MIND 核磁共振成像结果

在 AAIC 2018上发布的相关摘要中，费城宾夕法尼亚大学的哲学博士兼医学博士伊利亚-纳斯鲁拉 （Ilya Nasrallah） 报告了 SPRINT MIND 中673名参与者的初步结果，他们被招募进入这项研究，进行脑部核磁共振检查。主要结局包括白质病变 （WML） 总体积和大脑总体积 （TBV） 的变化。随机分组后3.98年（取中位数），454名参与者（67.4%）提供了随访检查出的核磁共振结果。

在这一分项研究中，两个治疗组的白质病变体积均有所增加，但强化治疗组的增加幅度更小。大脑总体积的变化无明显差异。

在强化治疗组中，白质病变体积增加0.28立方厘米，标准治疗组增加0.92立方厘米（平均值之差=0.64立方厘米，p=0.004）。 强化治疗组的大脑总体积缩小了27.3立方厘米，标准治疗组缩小24.8立方厘米（平均值之差=2.54立方厘米，p=0.16）。

白质病变通常表明小血管疾病，并且与出现中风，痴呆症和高死亡率的风险增加相关。虽然白质病变被认为会增加血管性痴呆症的风险，但同时也可能是阿尔茨海默病的风险因素。痴呆症患者可能同时患有阿尔茨海默病和白质病变。研究表明，当人出现不止一种与疾病相关的大脑变化时，对认知功能造成的影响会更大。

采用 ANAVEX®2-73的2a 期阿尔茨海默病研究的基因组分析可实现精准医疗

AXA 安盛科研基金与索邦大学卓越项目 （AXA Research Fund & Sorbonne University Excellence） 主席、巴黎索邦大学神经病学系教授哈拉尔德-昂佩尔 （Harald Hampel）（医学博士、哲学博士、文学硕士兼理学硕士）介绍说：“精准医疗指的是在正确的时间，给正确的人以正确的治疗，依据患者特定的生物构造，对其进行量身定制的治疗。”

精准医疗强调医疗保健的定制和个性化，根据特定患者的情况和需求来提供定制治疗和护理，通常会考虑基因，环境和生活方式等因素。有时也称个性化医疗，是癌症和呼吸系统疾病的常见治疗方案。

在 AAIC 2018上，昂佩尔博士等人介绍了在阿尔茨海默病治疗试验中，为进一步迈向精准医疗，而采取创新举措的结果。Anavex 生命科学公司 （AVXL） 对32名患有轻度至中度阿尔茨海默病的人进行了采用 ANAVEX®2-73（一种选择性 sigma-1 受体激动剂）进行治疗、为期57周的2a 期研究，并且分析了所有研究参与者的整个基因组 DNA 和 RNA，即33，311个基因和860条通路。

该公司发现了影响药物反应的多个基因变体，包括 ANAVEX®2-73 的靶标 SIGMAR1 和影响记忆功能的儿茶酚胺氧甲基转移酶 （COMT） 基因。他们还发现，排除有这些变体的人（约占研究组的20%）之后，剩下约80%的人，认知测试黄金标准——简易精神状态量表 （MMSE） 和日常生活活动量表 ADCS-ADL 的评分有所提高（p<0.05）。

包括患有轻度疾病的参与者（基线 MMSE≥20）并排除有 SIGMAR1 变体的参与者，第57周时，MMSE 评分提高1.7，ADCS-ADL 提高3.9。 再排除 COMT 变体，第57周时，MMSE 评分提高2.0，ADCS-ADL 提高4.9。

昂佩尔博士表示：“继肿瘤学领域在靶向治疗上取得成功后，这项研究意味着又取得了一次重大进步，让开发阿尔茨海默病药物采用“一刀切”的模式成为历史。我们的愿景是，用精准医疗帮助我们更准确地治疗和预防阿尔茨海默病的病因和进展的关键特征。我们密切关注目前正在计划或已经进行的用这种新方法展开的研究。”

该公司称，这些患者选择标记将应用到即将展开的2b/3期 ANAVEX®2-73 研究中。