Nature：揭示相分离在神经发育疾病的作用！

2020年7月28日讯 /生物谷BIOON /——关于神经发育障碍Rett综合征中凝聚物破坏的新发现，提供了关于细胞如何分割染色体的见解，以及新的潜在的治疗途径。
多年来，科学家们一直把细胞定义为一个相对自由流动的空间，在这里--除了由特定的细胞结构提供的组织之外--分子自由漂浮，最终以某种方式在正确的时间到达正确的地点。然而，近年来，科学家们发现，由于一种被称为相分离的机制，细胞具有比以前认为的更多的空间组织。相分离发生在细胞中，当某些分子形成大的液滴状结构，将液滴内部的物质与细胞的其他部分分离。这些液滴被称为凝聚物，有助于在特定位置隔离和浓缩分子，并似乎提高了某些细胞功能的效率。
Whitehead研究所的成员Richard Young也是麻省理工学院的生物学教授，他一直在探索之前未知的凝聚物在收集基因转录所需的分子中所起的作用。为了更好地了解细胞何时以及如何使用相分离，Young实验室的研究生Charles Li着手鉴定更多可以形成凝聚物的蛋白质。Young在Whitehead研究所的同事Rudolf Jaenisch也是麻省理工学院的生物学教授，他对MeCP2进行了研究。MeCP2是一种与严重神经发育障碍Rett综合征相关的蛋白质。目前还没有治愈Rett综合症的方法，Jaenisch的实验室一直在研究这种疾病的生物学，希望能找到一种挽救受Rett综合症影响的神经元的医学疗法。
随着MeCP2形成凝聚物能力的发现，Young和Jaenisch看到了他们实验室之间有希望合作的机会。在共同第一作者Li和Young实验室的另一名研究生Eliot Coffey的带领下，这两个实验室研究了MeCP2，以及它凝聚形成能力的中断是否导致了Rett综合征。在这些研究中，研究人员也揭示了细胞如何利用凝聚物来帮助组织染色体的活跃和不活跃部分。他们的研究结果近日发表在《自然》杂志上，报告了这些见解，并为开发rett综合症的治疗方法提出了新途径。
图片来源：Charles Li
相分离和Rett综合症
形成凝聚物的蛋白质通常包含本质上无序的区域(IDRs)，即像面条一样的长链，短暂地粘在一起形成动态的网状结构。以往的研究主要集中在蛋白质的结构区域，这些区域与其他分子的结合非常具体，而IDRs在很大程度上被忽视了。在这种情况下，MeCP2的大IDRs正是吸引Li的原因。
让Li震惊的是，这种蛋白质已经被研究了几十年，如此多的功能被认为是作为一个整体的蛋白质发挥的作用，但它只有一个具有公认功能的结构区域，即DNA结合区域。除此之外，整个蛋白质都是紊乱的，其各部分的功能在很大程度上是未知的。
研究人员发现MeCP2利用它的IDRs来聚合并形成凝聚物。然后，他们测试了MECP2基因中与Rett综合征相关的许多突变，发现它们都破坏了MECP2形成凝聚物的能力。他们的发现表明，针对与该蛋白相关的凝结物的疗法，而不是针对该蛋白本身，可能在寻找Rett综合征的治疗中很有前途。
许多实验室对MeCP2和Rett综合征进行了多年的深入研究，但尚未开发出一种单一的治疗方法。当项目开始时，Coffey立刻被一种想法迷住了，他们可能找到一种新的疾病机制，这可以帮助我们最终了解Rett综合征是如何产生的，以及如何治疗它。
"Rick [Young]已经证明凝聚物在维持正常细胞功能方面发挥着关键作用，而我们最近的合作阐明了它们的破坏可能如何导致诸如Rett综合征这样的疾病，"Jaenisch说。"我希望我们获得的见解将证明对我们继续寻找Rett综合症的治疗方法以及更广泛地对冷凝物和疾病的研究有用。"
划分染色体
研究人员对MeCP2凝析形成行为的调查也揭示了染色体是如何组织成活跃和不活跃基因区域的。当MeCP2正常运转时，它有助于维持异染色质，即我们染色体中大约一半的基因被"关闭"的地方，无法被解读成RNA或进一步加工制造蛋白质。MeCP2与标记有典型的异染色质调控标签的DNA序列结合。这有助于将MeCP2挤到形成异染色质凝聚所需的阈值浓度。这些浓缩，反过来，帮助隔离维持它与常染色质分离的分子，我们的染色体的一半充满活跃的基因。不同的蛋白质聚集在常染色质附近，将转录活性基因所需的分子机器集中在那里。
由于当蛋白质与大的像意大利面一样的IDRs结合在一起时会形成凝聚物，人们可能会认为任何含有IDRs的蛋白质都可以与任何其他含有IDRs的蛋白质相互作用而形成液滴，这也是研究人员经常看到的。然而，他们在与异染色质相关的MeCP2中观察到的是，与常染色质相关的关键凝聚物形成蛋白拒绝混合。
对细胞的健康很重要的一点是，异染色质中的基因不能被无意中打开。研究人员推断，离散的常染色质和异染色质凝聚物可能在确保转录机制仅定位于常染色质，而抑制机制如MeCP2定位于异染色质方面发挥关键作用。研究人员兴奋地将他们的注意力转向蛋白质如何能够选择性地结合凝聚物，以及它们在细胞的其他地方和什么时候这样做。
Young说："有一种化学语法有待破译，它可以解释某些蛋白质转变成一种凝聚物和另一种凝聚物的能力的差异。发现这些机制可以帮助我们理解细胞是如何维持我们基因组中活跃部分和沉默部分之间的关键平衡的，也可以帮助我们理解如何治疗像rett综合症这样的疾病。" （生物谷Bioon.com）
参考资料：
MeCP2 links heterochromatin condensates and neurodevelopmental disease， Nature (2020). DOI： 10.1038/s41586-020-2574-4
Proteins-and labs-coming together to prevent Rett syndrome（润宝医疗网）