PNAS：细菌感染时宿主细胞融合警示免疫系统，引起宿主细胞破坏

2020年7月26日讯 /生物谷BIOON /——假鼻疽伯克霍尔德菌（Burkholderia pseudomallei）是土壤中的一种细菌，可导致霉菌病，这是一种发病率和死亡率很高的热带疾病。最近，新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院（NUSMed）的研究人员发现，假鼻疽伯克霍尔德菌感染引发一系列事件，刺激宿主的免疫系统，导致受感染细胞自毁。这项研究于接近日发表在著名的Proceedings of the National Academy of Sciences上。
当假鼻疽伯克霍尔德菌感染细胞时，它会使被感染的细胞与周围的其他细胞融合，形成多核巨细胞。NUSMed生物化学系和传染病项目的Joanne Wei-Kay Ku博士和副教授Gan Yunn Hwen以及他们的同事发现，这个细胞融合事件刺激了1型干扰素(IFN)信号通路，这个信号通路可以调节免疫系统对抗入侵的病原体如细菌和病毒。
图片来源：Tom Misteli, Ph.D., and Karen Meaburn, Ph.D. at the NIH IRP
有趣的是，触发免疫系统的是细胞融合的行为，而不是细菌感染，因为当添加化学物质诱导细胞融合时，也刺激了1型IFN信号通路。研究人员发现，巨细胞的行为与正常细胞不同。首先，他们开始分裂，但不能完成这个过程。其次，巨细胞中的DNA受损，使其更不稳定(容易发生突变等变化)。这些是细胞转化为癌细胞的成熟条件。
受损、不稳定的DNA的特征之一是微核的存在，微核是在细胞分裂过程中DNA片段不能正确分离时形成的结构。当这些微核破裂时(它们很容易破裂)，DNA就可以接近细胞质中的因子。Gan教授和他的团队观察到巨细胞中的微核和免疫系统cGAS-STING通路的相应激活，该通路感知到错位的DNA，并导致1型IFN信号。
然而，在细胞广泛融合的冲击下，被激活的cGAS-STING通路开启了一种称为自噬的不寻常的死亡程序，而不是产生1型IFN。这就会导致这些不正常的巨细胞自毁。由于非自然的细胞融合通常伴随着DNA损伤和不稳定，这种杀死机制可能是一种强大的方式，在细胞癌变之前摧毁它们。
我们的免疫系统"感知"不同形式的危险--如病毒或细菌入侵--的能力是众所周知的。然而，研究人员需要一种不寻常的病原体，比如伯克霍尔德氏菌，才能发现异常的细胞融合是免疫系统感知到的一种新的危险信号。这些发现增加了我们对免疫系统如何抵抗不正常的融合细胞的理解--无论是由于感染还是由于暴露在化学物质中导致的细胞融合。
Gan教授进一步解释了了解敌人的重要性："我们的微生物敌人往往是我们最好的老师。学习如何治疗和控制感染是极其重要的。然而，理解病原体和宿主之间的相互作用也同样重要，因为它让我们发现我们的免疫系统是否有对抗的能力，这些基本发现可以为我们保持健康和治疗疾病提供新的视角。" （生物谷Bioon.com）
参考资料：
Joanne Wei Kay Ku et al， Bacterial-induced cell fusion is a danger signal triggering cGAS-STING pathway via micronuclei formation， Proceedings of the National Academy of Sciences (2020).  DOI： 10.1073/pnas.2006908117（润宝医疗网）