华南师范大学发现解除乳腺癌化疗抗性的新靶点

之前有研究表明LRH1（liver receptor homolog-1）能够促进肿瘤细胞增殖和肿瘤发育，但是LRH1在介导癌细胞产生化疗抵抗方面的作用还不清楚。最近来自华南师范大学的研究人员在国际学术期刊Oncogene上发表一篇文章，揭示了LRH1促进乳腺癌细胞产生化疗药物抗性的重要机制。

在这项研究中，研究人员首先发现LRH1的表达水平在原位乳腺癌组织中显著升高，这些病人出现了较早的复发。与此类似，抵抗化疗药物adriamycin（ADR）的乳腺癌细胞系也表现出较高的LRH1表达，LRH1的过表达也能够削弱化疗药物ADR和cisplatin（DDP）对乳腺癌细胞的细胞毒性，在肿瘤移植小鼠模型中也是如此。

为了揭示其中的分子机制，研究人员进行了彗星分析和BrdU实验，结果表明过表达LRH1能够阻止化疗药物对乳腺癌细胞造成的DNA损伤，清除LRH1则能够增强DNA损伤。敲低LRH1能够下调由ADR和DDP诱导的DNA损伤标志物γH2AX的水平。研究人员进一步用质粒末端连接实验表明敲低LRH1能够显著降低非同源末端连接（NHEJ）介导的双联断裂修复效率。之后，研究人员在MDC1启动子上游-1812和-1804bp之间发现一个LRH1结合位点，证明LRH1能够直接激活MDC1启动子促进MDC1转录，因此增加γH2AX水平。除此之外，LRH1和MDC1 的mRNA水平在复发的乳腺癌样本中存在正相关关系。

这些结果提示LRH1能够通过上调MDC1表达削弱DNA损伤修复来增强乳腺癌细胞的化疗抗性。除此之外，研究人员还阐明了共激活因子NCOA3与LRH1协同促进MDC1表达和产生化疗抗性。总得来说，LRH1-MDC1信号途径可能是一个新的分子靶点，可开发靶向药物解决乳腺癌的抗药问题。