Nature重大突破！IL-18BP是一个分泌型免疫检查点！人工IL-18显著抑制肿瘤！

2020年6月27日讯 /生物谷BIOON /——耶鲁大学的研究人员在6月24日的《自然》杂志上报告说，他们发现了一种"干扰信号"，可以阻止一种叫做白细胞介素18 (IL-18)的强大免疫系统刺激因子进入肿瘤，包括那些对传统免疫疗法有耐药性的癌症。
研究小组创造了一种不能被堵塞的IL-18，并显着减少了对当前免疫疗法有抵抗力的小鼠体内的肿瘤。
白介素-18是一种被称为细胞因子的免疫系统兵工厂的一部分，具有动员T细胞和"自然杀伤"细胞对抗感染的特殊作用。由于这种活性，制药公司之前曾试图将IL-18用作癌症治疗。然而，这种方法在临床试验中并没有显示出任何益处。
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"这对我们来说是一个重大的矛盾，因为IL-18向攻击肿瘤的'正确的'免疫细胞发出了难以置信的强大炎症信息，"耶鲁大学免疫生物学和药理学助理教授、该研究的资深作者Aaron Ring说。"在之前的临床试验中，对天然的IL-18没有反应，这一事实使我们认为肿瘤正在使用免疫对策对抗抗癌免疫反应。"
耶鲁大学的研究小组着手研究肿瘤是如何抑制IL-18的。他们发现，在许多类型的癌症中，存在一种叫做白介素-18结合蛋白(IL-18BP)的高水平蛋白质，它充当"诱饵受体"，阻止IL-18与免疫系统细胞上的受体结合并激活免疫反应的能力。
"我们认为IL-18是抗癌免疫的反应的关键所在，但IL-18BP阻碍了它的活动，"Ring说。"因此，我们想知道能否制造出一种能克服这个问题的合成版的IL-18。"
利用一种被称为定向进化的过程，Ring的团队搜索了大约3亿种不同的IL-18突变形式，以发现仅结合真正的IL-18受体而不结合诱饵的罕见变异。
"我们只是改变了IL-18的频率，以消除干扰信号，"Ring说。
研究小组与合着者、耶鲁大学免疫肿瘤学中心临时主任、皮肤学、病理学和免疫生物学教授Marcus Bosenberg的实验室合作，将改良后的IL-18用于多种肿瘤类型的小鼠，包括那些对传统免疫疗法产生耐药性的小鼠。他们发现，人工合成的IL-18大大减少了肿瘤的生长，并能够完全根除许多小鼠的癌症。当他们观察肿瘤内部时，研究小组发现IL-18药物可以增加重要的"干细胞样"T细胞的数量，这些T细胞维持有效的抗肿瘤反应。
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现有的癌症免疫疗法已被证明在攻击所谓的"热性肿瘤"或以炎症为特征的肿瘤方面非常成功。然而，"冷"肿瘤或缺乏免疫系统活性的肿瘤，已经对目前使用的各种免疫疗法产生了耐药性。
"因为IL-18可以作用于'先天'免疫系统的细胞，如自然杀伤细胞，它有可能有效地对抗对传统免疫疗法产生抗性的'冷肿瘤'，"Bosenberg说。"这是一个主要的未被满足的需求，也是IL-18途径准备解决的需求。"
Ring已经成立了一家名为Simcha Therapeutics的公司，希望明年开始在癌症患者身上进行该药物的临床试验。（生物谷Bioon.com）
参考资料：
IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy， Nature (2020). DOI： 10.1038/s41586-020-2422-6 ， www.nature.com/articles/s41586-020-2422-6
Blocking a 'jamming signal' can unleash immune system to fight tumors（润宝医疗网）