Nat #160;Med： #160;研究揭示了影响肾癌免疫治疗结果的因素

2020年6月10日讯 /生物谷BIOON /——丹娜-法伯癌症研究所的科学家们通过分析三次临床试验中接受免疫治疗的晚期肾癌患者的肿瘤，发现了影响其对免疫检查点抑制剂药物反应的几种肿瘤特征。
该研究在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上的临床科学研讨会上发表，并同时发表在Nature Medicine杂志上。研究人员说，这项研究为肾癌基遗传学及其与免疫系统的相互作用提供了重要线索，可能会证明对我们预测哪些患者可能受益于或者无法受益于已被批准用于一线和二线治疗的免疫治疗药物的能力是至关重要的。这项研究表明，在其他类型的癌症中，与免疫治疗反应或耐药性相关的特征在晚期透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中并没有同样的作用。
图片来源：Nature Medicine
"肾癌打破了所有这些规则，"丹娜-法伯肾癌专家、该报告的第一作者、医学博士David Braun说道。
透明细胞肾细胞癌是肾癌中最常见的一种。在美国，每年大约有74000例肾癌新病例，大约15000例死亡。检查点抑制剂免疫治疗药物如pembrolizumab (Keytruda)和nivolumab (Opdivo)用于晚期肾癌，它们通过阻断PD-1发挥作用。PD-1是免疫T细胞上的一种蛋白质，通常会阻止这些细胞攻击体内的其他细胞。通过阻断PD-1，这些药物可以增强对肾癌细胞的免疫反应。
PD-1检查点抑制剂带来了一种对付晚期肾癌的强大的新武器，这种癌症通常对标准化疗没有反应。在黑色素瘤和肺癌等癌症中，检查点抑制剂--如pembrolizumab (Keytruda)和nivolumab (Opdivo)等药物--往往对"高突变负担"的肿瘤更有效，也就是说，它们的DNA充满了许多突变。相比之下，晚期透明细胞肾细胞癌只有中等数量的突变，但对检查点抑制剂相对敏感--科学家不知道为什么会这样。另一个令人困惑的区别是，在黑素瘤和其他一些癌症中，肿瘤被大量免疫CD8 T细胞浸润，在肿瘤内形成所谓的炎症或"热"环境，对PD-1阻断反应更好。但在晚期肾癌中，情况正好相反--CD8 T细胞的高浸润与较差的预后相关。
在这项研究中，科学家们分析了592例晚期肾癌患者的肿瘤，这些患者都参与了PD-1阻断药物的临床试验。他们使用全外显子组和RNA测序以及其他方法来揭示基因组变化和其他与患者肿瘤对药物的反应相关的因素，特别是患者的无进展生存期和总体生存期。
这项研究的目的是确定晚期肾癌细胞的哪些特征与它们对PD-1抑制剂的反应或耐药有关。在分析接受PD-1抑制剂治疗的晚期ccRCC患者的肿瘤时，研究人员在肾癌细胞的基因组中寻找可能与患者预后如无进展生存期和总生存期相关的生物标志物，如遗传变化、突变、拷贝数改变等。
Braun说，一些最有趣的发现是肾脏肿瘤的特征，与其他类型的癌症不同，这些特征并不影响对PD-1抑制剂药物的反应。例如，含有大量新抗原的肿瘤--由癌症相关的DNA突变产生的蛋白质，可能使肿瘤对免疫治疗更敏感，但这在肾肿瘤中被证明是不正确的。此外，尽管肾脏肿瘤被CD8免疫T细胞严重浸润--这导致其他类型的癌症对肿瘤产生强烈的免疫攻击--但这实际上并没有导致这些肾癌患者的预后有任何不同。Braun说："让我们惊讶的是，免疫系统'热'肿瘤的反应并不比'冷'肿瘤好。"
另一个影响某些癌症反应性的因素是，向免疫系统提供抗原的个体遗传的特定HLA分子并不影响晚期肾肿瘤的免疫反应。"这让我们很惊讶，"干细胞移植和细胞治疗部门的负责人吴博士说。"我们合理地假设，患者免疫系统对抗原多样性的反应可能与更好的预后有关，但肾癌显然不符合标准模式。"
"然而，我们确实发现了一些可能解释这些意外观察的因素，" 丹娜-法伯转化免疫基因组学实验室(Dana-Farber Translational Immunogenomics Laboratory)计算小组的负责人Sachet A. Shukla博士说道。研究发现，严重浸润CD8 T细胞的晚期肾脏肿瘤对免疫检查点阻滞剂没有很好的反应，即使它们是免疫"热"肿瘤。科学家对肾癌基因组的变化进行了综合分析，发现肿瘤中PBRM1基因的突变基因被清除与PD-1封治疗后生存改善相关，而吉叫做9p21.3的染色体片段的清除与PD-1抑制剂的较差的预后有关。Shukla解释说："我们认为，这两个因素可以解释为什么肿瘤中的CD8 T细胞浸润没有使它们对检查点阻断剂治疗产生反应，而其他类型的癌症虽然表现出CD8 T细胞浸润，但没有那些染色体改变，却有反应。
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"我们的工作强调了整合基因组数据和免疫病理数据的重要性，这些数据是由专业病理学家经过艰苦的研究得出的，"哈佛医学院病理学教授Signoretti博士说。"我们的研究结果显示，免疫T细胞之间的交互渗透和肿瘤DNA突变可能对肿瘤对PD-1抑制剂的反应有重要影响，这可能不仅仅适用于有肾细胞癌。"
"目前的研究为免疫基因组机制提供了重要的见解，这些机制导致了透明细胞肾细胞癌免疫治疗的反应和耐药性，"Choueiri博士说，他是Lank泌尿生殖肿瘤中心的主任，也是哈佛医学院Jerome和Nancy Kohlberg的医学教授。本研究的详细临床、基因组、转录组和免疫病理数据将为癌症免疫学界提供有价值的资源。因此，这项工作对于精确医学和免疫肿瘤学正在进行的研究非常重要，有助于确定哪些患者可能对目前的治疗有反应，并提供基本信息，以帮助开发合理的联合治疗，在未来克服耐药性。"
"一个值得注意的事情，"Choueiri说，"是多个学科和利益相关者之间的合作：免疫学、病理学、遗传学、计算和临床专业知识都集中在一个肿瘤上，同时涉及学术和行业利益相关者。"（生物谷Bioon.com）
参考资料：
Study reveals factors influencing outcomes in kidney cancer treated with immunotherapy
Braun， D.A.， Hou， Y.， Bakouny， Z. et al. Interplay of somatic alterations and immune infiltration modulates response to PD-1 blockade in advanced clear cell renal cell carcinoma. Nature Medicine (2020). doi.org/10.1038/s41591-020-0839-y（润宝医疗网）