Science重大突破！开发可以预测药物通透性潜力的大脑类器官

2020年6月16日讯 /生物谷BIOON /——人脑沐浴在一种叫做脑脊液(CSF)的支持性液体中，脑脊液提供营养，是大脑正常运转所必需的。由于缺乏实验手段，人们对人脑脊液的组成和它是如何形成的了解甚少。剑桥大学MRC分子生物学实验室LMB细胞生物学部门的Madeline Lancaster小组现在已经开发出一种新的脑类器，它可以产生脑脊液，并且有潜力预测药物是否可以进入大脑。
脑脊液是由大脑深处的脉络膜丛(ChP)产生和分泌的。ChP还过滤血液，作为一个屏障，以防止在血液中运输的大多数物质进入大脑，同时选择性地允许某些小分子进入。为了研究人类ChP的发展和功能，包括脑脊液是如何形成的，Madeline的小组开发了这个组织的一个新的类器官模型。
图片来源：MRC Laboratory of Molecular Biology
类器官是什么？
类器官是由干细胞产生的与器官相关的细胞类型的集合，可以作为简化的微型器官来研究。类器官显示出与它们所模拟的器官相似的细胞类型，并能执行某些特定的功能。
科学家通过使用信号分子将干细胞导向特定类型的细胞来制造类器官，类似于组织在发育过程中如何产生。
为了开发一种人-CSF的培养模型，来自Lancaster小组的Laura Pellegrini建立了一种方案，以该小组生产大脑类器官的方法为基础，从人类干细胞中生产ChP类器官。这些有机体显示出人类ChP的关键特征，并从周围的培养基中分离出充满CSF的腔室。
具有预测药物通透性潜力的脑器官
研究小组发现，这种液体含有已知的脑脊液生物标记物，他们能够观察脑脊液成分随时间的变化，以及导致脑脊液成分动态变化的不同细胞类型。重要的是，他们在ChP中发现了一种以前未识别的细胞类型：肌上皮细胞。这些细胞可能负责产生涉及到CSF分泌的重要的机械力。
ChP类器官也被发现形成一个紧密的屏障，对小分子表现出同样的选择性，就像在大脑中看到的ChP一样。例如，他们阻止了小分子多巴胺的进入，但允许其前体L-Dopa的运输。这证明了模型关于它代表的组织的准确性，这意味着ChP类器官可以预测新药物的渗透性。为了证明这一点，研究小组研究了一种最近在第一阶段临床试验中失败的药物--BIA-10-2474，并报告说，类器官可以预测药物会不适当地积累并导致神经毒性。
脑屏障的组成因物种不同而不同，因此开发一种针对人类的ChP模型对于预测新药物的渗透性和减少在一期临床试验中失败的新药数量非常重要。这个模型也是由ChP组织特别制作的更真实的脑脊液的来源。这将使科学家能够研究功能尚不清楚的因子和疾病相关生物标记物的分泌。（生物谷Bioon.com）
参考资料：
Laura Pellegrini et al. Human CNS barrier-forming organoids with cerebrospinal fluid production， Science (2020). DOI： 10.1126/science.aaz5626
Brain organoids with the potential to predict drug permeability（润宝医疗网）