Lancet重大进展！新型三药联合治疗COVID-19有效！

2020年6月9日讯 /生物谷BIOON /——根据一项由香港6所医院一起完成的涉及127名成年COVID-19轻症到中度患者的首个三药联用临床试验的研究结果，在出现COVID-19症状的7天内进行为期两周的抗病毒治疗（干扰素beta-1b+洛匹那韦-利托那韦+利巴韦林）是安全的，疗效比单独使用洛匹那韦-利托那韦更好。
这项发表在《柳叶刀》杂志上的早期重大发现不包括重症COVID-19缓和，作者强调还需要更大型的3期临床试验检测这种三药联用策略治疗COVID-19患者的疗效。
该研究的次要结果表明，与只使用洛匹那韦-利托那韦相比，出现症状7天内使用三药联用治疗展现出了较大的临床改善，住院时间显着缩短。
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流感的经验表明采用多种抗病毒药物治疗住院患者可能比单一药物治疗更有效，并最小化抗病毒药物耐药性的风险。作者推测，这可能是治疗COVID-19的一种可能的方法，在COVID-19中，病毒载量也在症状出现时达到峰值。
"我们的试验表明，早期采用抗病毒药物的三重组合治疗轻度至中度COVID-19可能迅速抑制患者体内的病毒数量，缓解症状，并减少卫生保健工作者的风险，减少病毒传染的持续时间和数量(当病毒检测和潜在的传染性)。此外，这种治疗组合似乎是安全的，患者的耐受性也很好，"领导这项研究的香港大学教授Kwok-Yung Yuen说。
他继续说，"尽管有这些令人鼓舞的发现，我们必须在更大规模的三期试验中证实，干扰素-1b单独或与其他药物联合使用对病情更严重(病毒有更多时间复制)的患者有效。"
此前的研究发现，联合使用洛匹那韦-利托那韦(通常用于治疗艾滋病病毒)和利巴韦林(一种口服丙型肝炎病毒药物)显着降低了2003年SARS患者的呼吸衰竭和死亡。干扰素beta-1b被开发用于治疗多发性硬化症(MS)，在中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒感染的动物研究中显示，它可以降低病毒载量并改善肺部问题。
该开放标签研究纳入了127名成年人(平均年龄52岁)，他们在2020年2月10日至3月20日期间在六家公立医院之一被实验室确诊为SARS-CoV-2感染。在香港，所有新冠病毒检测呈阳性的人都被送进了医院。参与者被随机分配到14天的三药联用组：洛匹那韦-利托那韦(400毫克/ 100毫克)和利巴韦林(400毫克)/每12个小时，加上三次注射干扰素beta-1b(800万国际单位)（86例，实验组）或每12小时单独使用洛匹那韦-利托那韦(41例，对照组)。在试验中，所有患者接受标准护理，包括通气支持、透析支持、抗生素和皮质类固醇。从症状出现到研究治疗开始的平均天数为5天。
在研究过程中，研究人员观察了症状的临床过程，以及实验室检查结果(如血液检查、胸部x光检查)和病毒脱落的变化，并定期对鼻咽拭子、后口咽唾液、咽喉拭子、粪便和尿液中的病毒载量进行分子检测。在研究开始时，所有参与者的鼻咽拭子都呈SARS-CoV-2阳性。
主要终点是鼻咽拭子SARS-CoV-2阴性的时间。次要结果包括COVID-19症状消失的时间，定义为国家早期预警得分(NEWS)为0分；顺序器官衰竭评估(SOFA)得分为0，表明功能正常；30天死亡率和住院时间。
平均开始治疗后7天内三药联合治疗有效抑制鼻咽拭子的病毒载量(无检测病毒)，明显短于单独使用洛匹那韦-利托那韦治疗的对照组（平均12天）。
次要结果支持了研究的发现，表明三药组合的临床改善更好--三药联用将症状消失时间缩短了一半(平均4天 vs 8天)，SOFA的得分为0的时间也缩短(平均3天、8天)和平均住院时间(9天、14.5天)也显着缩短。
进一步的次级分析也关注治疗的时机和病人的结果。他们发现52名患者在症状出现后7天内开始联合治疗(使用干扰素beta-1b)比同时接受治疗的对照组(24名患者)有更好的临床和病毒学结果。然而，在出现症状后7天或更长时间接受治疗的患者，联合治疗组与对照组的结果无差异(联合治疗组34例患者接受洛匹那韦-利托那韦和利巴韦林治疗，但未接受干扰素beta-1b治疗，对照组17例患者)。
"这些发现表明，干扰素beta-1b可能是联合治疗的关键组成部分，值得对COVID-19的治疗进行进一步研究，"来自香港律敦治医院的Jenny Lo博士说。干扰素是一种自然产生的蛋白质，在病毒感染时产生，人们希望干扰素beta-1b能够提高人体对抗SARS-CoV-2的能力。未来的3期试验将很快证实或驳斥这种候选药物作为COVID-19骨干治疗的有效性。"
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治疗组间不良事件发生率无差异(48%；41/86患者联合组vs 49%；20/41对照组)，联合组无严重不良反应。对照组中有1例患者出现严重的肝功能不良事件，停止治疗。最常见的不良事件是腹泻、发烧和恶心。研究期间没有患者死亡。
作者强调了该研究的几个局限性，包括这是一项开放标签研究，研究人员和患者都知道参与者接受的治疗，没有安慰剂组。他们还注意到，联合治疗组的34名患者在症状出现7天或更久后入院，没有接受干扰素beta-1b治疗，但作为联合治疗组的一部分进行了分析，这一发现可能会混淆。
来自加拿大西部大学的Sarah Shalhoub博士(没有参与这项研究)在一篇相关评论中写道："到目前为止，大多数发表的研究都是回顾性或观察性的。因此，这种前瞻性、随机对照设计为治疗增加了显着的价值，消除了回顾性研究固有的一些局限性。"
她继续说："这项研究为寻找急需的SARS-CoV-2疗法指明了一个方向。然而，正如作者所承认的，未来的研究需要检验干扰素beta-1b单独或联合其他药物治疗确诊的COVID-19的重症或危重病人与安慰剂相比的疗效。" （生物谷Bioon.com）
参考资料：
New triple antiviral drug combination shows early promise for treating COVID-19 in phase 2 randomized trial
Ivan Fan-Ngai Hung et al. Triple combination of interferon beta-1b， lopinavir-ritonavir， and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19： an open-label， randomised， phase 2 trial. The Lancet (2020). DOI： 10.1016/S0140-6736(20)31042-4（润宝医疗网）