Nature重磅抗癌研究翻车？大型临床实验证明间歇服用抗癌药物对黑素瘤患者没有帮助！

2020年5月14日讯 /生物谷BIOON /——瞄准并阻断细胞生长信号的药物可以显着缩小肿瘤，但癌症往往会复发。7年前的一项引人注目的小鼠研究表明，如果癌症患者每隔几周就停止用药，那么这些靶向药物就能更好地治疗黑素瘤。
然而，对这一想法进行测试的第一个大型试验发现，当患者采用这种"间歇性"给药计划时，黑色素瘤的复发速度更快。研究参与者的总体寿命也不比那些服用常规药物的人长。
这些令人失望的结果将于近日在美国癌症研究协会年会上公布。这些结果给正在进行大量临床试验的一项对抗癌症耐药性的新策略泼了一盆冷水。"有很多理由相信这是可行的。"加州大学旧金山分校的肿瘤学家Alain Algazi领导了黑色素瘤的试验，他说："……这似乎是一个非常强有力的想法。"
大约有一半的黑色素瘤患者有一种叫做BRAF的基因，这种基因包含一种突变，这种突变会产生一种异常的蛋白质，这种蛋白质会促进肿瘤的生长。阻断这种突变蛋白的药物往往只能使肿瘤缩小几个月，然后耐药细胞就会接管。这种耐药性不仅是BRAF抑制剂的"大问题"，而且是其他靶向癌症药物的"大问题"。
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2013年发表在Nature杂志上的一项小鼠研究提出了一个简单但违反直觉的解决方案。当研究人员用BRAF抑制剂治疗患有黑素瘤的老鼠，直到它们的肿瘤开始再次生长，然后不再治疗，肿瘤缩小了。显然已经控制了肿瘤的耐药细胞已经开始依赖于这种药物。当老鼠被给予间歇性的药物时--几周后，停止，再继续--它们的寿命是那些每天服用药物的老鼠的两倍。
这些动物数据，加上一些关于BRAF抑制剂耐药肿瘤在停用药物后生长缓慢或缩小的患者的轶事报道，促使美国国家癌症研究所(NCI)在美国和加拿大的多个癌症中心开展了一项为期5年的间歇给药试验。大约250名晚期黑色素瘤患者接受了BRAF抑制剂和MEK抑制剂的两种药物联合治疗，这两种药物可以阻断同一生长途径中的另一种蛋白质。
206例患者在接受这种联合治疗的前8周后，肿瘤缩小或稳定，被分成两组。其中一组每天服用药物，直到他们的肿瘤生长，而另一组每天服用药物，持续5周，中间穿插3周的休息。
在间断给药组中，患者的肿瘤在平均5.5个月后开始再次生长，而连续给药组则为9个月。"结果与我们的预期和所有临床前数据的预测相反，"加州大学洛杉矶分校的癌症研究人员Antoni Ribas说，他是这项试验的共同领导者。这两组患者中，如果肿瘤复发，大多数人会继续接受免疫治疗药物治疗，但总体存活时间大致相同--约40%的患者在4年后仍然存活。
Algazi的团队提供了几种可能的解释，来解释为什么老鼠实验的结果在人身上没有得到验证。那些接受间歇性治疗的患者总体用药量没有标准治疗组的患者多(尽管在小鼠身上也是如此)。人对药物的代谢比老鼠慢，一些动物研究表明，药物依赖性肿瘤细胞的死亡可能需要药物水平的急剧下降。此外，"在不同的患者中可能存在不同的耐药机制，"Algazi说。(在2013年的小鼠研究中，肿瘤细胞通常通过增加BRAF蛋白的产生而产生耐药性。)
在莫菲特癌症中心的放射学家Robert Gatenby看来，Algazi的最后一个解释是有道理的。他的研究小组报告说，医生可以通过对前列腺癌使用激素药物的间歇疗法来控制肿瘤的生长--如果通过跟踪肿瘤生长并模拟其演变过程来为每个病人量身定制剂量计划的话。"任何固定的时间安排，比如NCI的试验，显然都没有包含潜在的进化动力，"Gatenby说。
其他癌症研究人员表示，NCI的试验方法还没有定论。纪念斯隆·凯特琳癌症中心的癌症生物学家Charles Sawyers说："我不知道这个假说是否得到了充分的验证。"他认为，试验中使用的MEK抑制剂的半衰期可能是个问题。牛津大学肿瘤学家Mark Middleton在英国联合主持了一项类似的黑色素瘤试验，使用的是不同的给药方案；预计今年晚些时候将有结果。Middleton说，这个试验和其他正在进行的试验"将帮助我们决定是否有特殊情况需要间歇性治疗，或者这个想法是否失败。" （生物谷Bioon.com）
参考资料：
【1】On-off dosing of cancer drugs does not help melanoma patients
【2】When less is more
【3】Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance
【4】Dabrafenib and Trametinib in Treating Patients With Stage III-IV BRAF Mutant Melanoma That Cannot Be Removed by Surgery
【5】Zhang， J.， Cunningham， J.J.， Brown， J.S. et al. Integrating evolutionary dynamics into treatment of metastatic castrate-resistant prostate cancer. Nat Commun 8， 1816 (2017). https：//doi.org/10.1038/s41467-017-01968-5（润宝医疗网）