遗传标记物：打开肿瘤个体化治疗之门

生活中，人们常会发现，有的人“烟龄”不长、吸烟不多却早早患了肺癌，但也有很多吸烟数十年的“老烟枪”没得肺癌。在临床治疗中，医生也常会遇到类似情况：同样的肿瘤，相同病程阶段，采用相同药物治疗，有的病人能够康复痊愈，有的病人却效果不佳。

　　肿瘤为何在发病和治疗效果上存在如此显著的个体差异？近年来，国内外多项研究证实，遗传因素是导致这种差异发生的重要原因。“摸清遗传基础信息是实现肿瘤个体化预防和治疗的重要依据，这也是当前和未来肿瘤防治的重点研究领域。”中国医学科学院肿瘤医院内科主任徐兵河教授说。

　　为提前干预提供依据

　　“癌变形成与发展有着极其复杂的机制，其中，DNA损伤后的修复与细胞癌变有着密切关联。”徐兵河说，有毒物质、化学因素、紫外线等很多外界因素都可能造成DNA损伤，而富含遗传信息的DNA在修复过程中，有时会发生错误，从而导致细胞癌变。如果能够摸清其遗传变异机制，找出影响DNA损伤修复的基因，将为健康人群预测患癌风险提供参考指标。

　　在肿瘤预防领域，徐兵河科研团队在国内率先开展针对中国人群肿瘤患病风险的遗传标记物研究，发掘出一批与中国人肺癌或乳腺癌发病相关的遗传标记物：遗传标记物CTLA-449G/A通过影响T淋巴细胞的增殖与活性，改变肺癌的患病风险；遗传标记物FAS-1377A/G和FASL-844T/C可通过改变肿瘤浸润性淋巴细胞的凋亡，进而影响乳腺癌的发生。这些结果对认识肺癌和乳腺癌的发生发展，以及为实现其预防和筛查提供了科学依据。

　　“运用这些遗传标记物，有望在中国人群中发现肿瘤的高危人群，以便及时采取改变生活方式等预防举措，从而降低肿瘤发生率、提高早期诊断率。”参与该项研究的中国医学科学院肿瘤医院内科马飞副教授说，比如检测发现带有肺癌易感基因的烟民，就要尽快戒烟；检测发现带有乳腺癌易感基因的女性，应尽早怀孕生育，避免长期补充雌激素。

　　“肿瘤的发生受遗传基因和外界环境两方面因素影响。遗传因素是不可更改的，但高危人群可以通过改变生活方式、生活环境等可变因素，降低患癌风险。”马飞说。

　　可用来预测药物疗效

　　一位患有乳腺癌的中年女性，在采用两种化疗方案都无效的情况下，通常采用第3种方案的有效性低于10%。但利用血清基因型检测后，医生发现，铂类药物可能对该患者有效。利用铂类药物与其他降低毒性的药物联合用药后，患者病情明显好转。

　　“铂类药物临床应用广泛，但也有呕吐、肾损伤等较严重的副作用，针对癌症患者，利用对遗传标记物的检测来预测药物疗效，可帮助医生为不同病人选择最有效和最低毒的化疗方案。”在马飞看来，这也是遗传标记物目前大有作为的舞台。 

　　除了用于治疗乳腺癌，铂类药物还是治疗肺癌的一线用药，但有效率仅为20%。“受遗传变异影响，不同患者对同一药物的敏感性、耐药性差异是先天存在的。过去医生选择化疗方案，都是凭经验。”徐兵河介绍，通过对千余位肿瘤病人的化疗研究，他们发现了一批可以预测铂类化疗药物疗效和毒性的遗传标记物。

　　“通过对这些遗传标记物检测，进而采取更有针对性的治疗，现在，我们利用铂类药物治疗的有效性已经提高了1倍，患者生存期有显著提升。”徐兵河说，这对于提高铂类药物在肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌等疾病治疗中的疗效具有重要价值。

　　在靶向治疗这一最新肿瘤治疗策略的应用中，遗传标记物同样可以大显身手。

　　EGFR（人表皮生长因子受体）抑制剂吉非替尼是目前治疗晚期肺癌的“明星级”靶向药物，主要针对存在EGFR基因突变的患者，其治疗费用每月高达数万元。患者是否适合使用该药物，需要事先提取肺部组织标本进行基因突变检测。但晚期肺癌患者大多只能通过支气管镜的方式进行活检，由于操作方式涉及范围有限，只有约1/5的患者能够取得合适标本进行检测，医生多数时候是凭经验用药。

　　针对这一临床挑战，徐兵河科研团队在国际上率先开展肿瘤靶向治疗的药物遗传学研究，在EGFR、FAS、FASL、CASP8等基因中发掘出一批可预测靶向治疗药物疗效的遗传标记物，并且把部分标记物开发成检测试剂盒，有望直接应用于临床。

　　“这可以协助医生为肿瘤病人选择最可能有效的靶向治疗药物，达到既节约病人时间和金钱，又提高治疗效果的作用。”马飞说，对这些遗传标记物的检测，只需抽血即可，与传统方法相比，更加方便、快捷、经济，而且几乎所有患者均可以获得检测标本，为临床用药提供参考。

　　广泛运用受技术与伦理困扰

　　以遗传学研究为基础，探寻肿瘤防治的个性化之路已经显示出巨大的发展前景，但要真正在临床得到更为广泛的应用，仍面临诸多挑战。

　　比如，对于利用遗传标记物预测患癌风险的准确性，业界尚存争议。对此，徐兵河说，这也需要未来能够找出更具特异性的遗传标记物或标记物组合，从而提高风险预测的准确性。

　　“广泛利用遗传标记物对患癌风险进行预测还为时尚早。”马飞强调说，目前，利用遗传标记物预测患癌风险的技术仍处在研究阶段，风险预测主要还是利用数学模型对于人群整体状况进行推演，要真正运用到临床进行个体的患癌风险预测，还需要进一步深入研究，以验证其效果。另外，个体患癌风险预测的广泛应用还面临着伦理挑战，比如患癌风险更高的人在未来的生活、就业、婚姻等方面是否会因此受到歧视，是否会增加其心理负担等。不论是技术还是伦理上的限制，都需要在未来的研究中寻找到突破口。

　　“对于肿瘤治疗而言，个体化治疗必须有据可依，遗传基础是其中最为关键的依据。”徐兵河说，不同人种的肿瘤遗传易感性、对药物的治疗反应和毒性存在差异，相同人种的不同个体、同一个体的不同病程阶段对药物的治疗反应也可能有所不同，如何找到这些差异的根源，从而进行有效地个体化治疗，这都是未来的重要研究方向。

　　“困难在于不同药物的作用机制千差万别，除了DNA损伤修复外，细胞凋亡通路、细胞周期调控通路等都可能会影响到药物疗效。”徐兵河举例说，药物进入人体后，首先要找到癌细胞并进入其中，才能对其进行“打击”，但有些肿瘤细胞的细胞膜上有一个“耐药泵”，直接将治疗药物“拒之门外”，根本不让其有损坏肿瘤细胞DNA的机会。“目前，我们研究所找到的这些预测药物疗效的生命密码，仅仅还是沧海一粟。”