Nature重磅！我国科学家发现大脑可以调控体液免疫反应！

2020年5月3日讯 /生物谷BIOON /——几个世纪以来，大脑和身体之间的相互作用激发了科学家和哲学家的兴趣。在古希腊，盖伦(Galen)医生将脾脏描述为黑胆汁的来源，人们认为黑胆汁分泌过多会导致忧郁。现在，研究揭示了大脑和身体相互作用影响健康各个方面的复杂方式--从情绪到免疫功能。脾作为淋巴系统的一部分，有助于免疫防御；该器官是免疫系统适应性分支中启动反应所需活动的主要中枢，该分支负责处理针对特定致病因子的防御。
脾是大脑自上而下控制的一个目标。近日来自清华大学免疫学研究所祁海教授课题组、清华大学麦戈文脑科学研究所的钟毅教授与上海科技大学胡霁教授课题组合作在Nature杂志上发表文章，揭示了自顶向下控制调节适应性免疫系统的一个方面，将我们对脑脾联系的理解提升到了一个新的水平。
脾脏对免疫反应的贡献主要发生在它的白髓区，来自身体其他地方的免疫细胞将抗原肽片段呈现给免疫细胞T细胞。如果T细胞与这种抗原结合并识别这种抗原，这可能表明存在异常细胞或外来入侵者，这就激活了T细胞，而T细胞反过来又激活了被称为B细胞的免疫细胞。B细胞分化为浆细胞，浆细胞分泌针对所提供抗原的抗体，这些抗体被释放到血液中以对抗感染。
大脑对抗体产生的控制.图片来源 Nature
脾的活动是由自主神经系统控制的，自主神经系统是调节器官的神经系统的一部分。更具体地说，脾主要由自主神经系统的交感神经控制，它与"战或逃"反应有关。然而，对于可能连接到脾脏自主神经系统以控制它，进而控制适应性免疫的大脑上游区域，我们之前所知甚少。此前在小鼠身上进行的一项研究表明，刺激大脑的腹侧被盖区(腹侧被盖区是大脑奖励回路的一部分)，可以增强免疫反应和抵御有害细菌。
研究人员开发了一种手术技术，从老鼠的脾脏中移除神经。这主要排除了来自自主神经系统的输入，并阻止了从大脑到脾脏的自上而下的控制。手术后，这些动物被注射了抗原。研究人员发现没有切除神经的"假"手术的对照组小鼠产生了大量针对该抗原的浆细胞。在失去神经的小鼠中，这种现象没有发生，这表明脾神经活动调节浆细胞的形成，从而调节适应性免疫。
研究人员研究了在这种情况下形成浆细胞可能需要哪些分子机制。他们研究了能够结合神经递质分子乙酰胆碱的各种受体的表达，乙酰胆碱是自主神经系统的关键信号元件。B细胞表达一种称为烟碱受体的乙酰胆碱受体，研究人员指出了这种受体的蛋白亚基，包括一种名为Chrna9的受体可能是他们要找的分子。为了测试含Chrna9的烟碱受体在浆细胞形成中的作用，研究人员将能产生免疫细胞的造血干细胞移植到经过去除自身造血干细胞治疗的小鼠体内。当移植的干细胞来自缺乏Chrna9编码基因的小鼠时，这些动物在注射抗原后产生的浆细胞比接受抗原注射和完整基因干细胞移植的动物少。这一结果表明，浆细胞的形成需要烟碱受体的存在。
当一种被称为CD4+ T细胞的T细胞被抗原识别激活时，它会分泌乙酰胆碱来响应去甲肾上腺素。研究人员发现，这种T细胞充当了从脾神经释放去甲肾上腺素到随后依赖乙酰胆碱的浆细胞形成之间的"中介"。
为了绘制连接脾脏和大脑的神经回路图，研究人员使用了一种被称为逆行追踪的方法，这种方法依赖于监测一种荧光蛋白的表达，这种蛋白是由一种可以在连接神经元的突触间"跳跃"的病毒编码的。这使得研究人员能够追踪脾脏中某个神经细胞的所有上游输入。研究人员由此确定了两个关键的大脑区域(杏仁核和下丘脑室旁核)，它们包含连接到脾神经的神经元。这些区域是应对恐惧或威胁等心理压力的主要中枢，它们在调节神经内分泌激素的分泌方面起着重要作用，例如通过一种叫做"下丘脑-垂体-肾上腺轴对称"的途径。
这两个区域的一群神经细胞群释放促肾上腺皮质激素，这种激素被认为在人体对压力的反应中起着关键作用。为了确定促肾上腺皮质激素产生的神经元是否影响脾脏，研究人员使用一种称为光遗传学的技术刺激这些神经元，并通过电生理记录监测它们的放电情况来评估这是否影响脾脏神经的激活。这为脑脾连接提供了重要的功能证据，因为这种刺激增加了脾神经细胞的放电现象。研究人员还报告说，在抗原注射后，抑制或消除其中任意一个区域中产生促肾上腺皮质激素的神经元都会阻止浆细胞的形成。相反，神经元的激活刺激了这种浆细胞的形成。
虽然这些基于回路的实验方法为脑脾轴的存在提供了关键的证据，但研究人员还需要使用适当的干预手段来激活大脑中的"压力中心"来测试他们的模型。然而，杏仁核中央核和室旁核的神经元在一个通路中起作用，这个通路使肾上腺在应激反应中分泌激素糖皮质激素，而糖皮质激素有潜在的免疫抑制作用。
图片来源：Nature
因此，研究人员认为肾上腺分泌的糖皮质激素的浓度可能取决于压力的严重程度。为了避免可能的糖皮质激素驱动的免疫抑制对抗体产生分析的干扰，研究人员研究了放置在升高的透明平台上的小鼠--这提供了一种行为情境，只导致适度的压力。在注射抗原之后，这种情况--而不是另一种导致更严重压力的情况--导致了抗原特异性抗体的产生。作者指出，这种抗体的产生取决于他们所描述的大脑回路中产生促肾上腺皮质激素的神经元。
越来越多的证据表明，免疫系统失调在促进与神经、精神疾病相关的几种行为方面起着自下而上的作用。这项最新研究提供了另一个方向的见解--大脑是如何自上而下地控制免疫系统功能的。未来的研究将需要调查这种特殊的脑脾回路是否存在于人类。这项工作揭示了一种令人兴奋的可能性，即激活大脑的某些区域(通过行为干预或通过使用神经调节技术(如经颅磁刺激)的选择性刺激)可以调节免疫系统。（生物谷Bioon.com）
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