Science：意外！运动竟然可以通过细胞因子促进耐力！

2020年5月3日讯 /生物谷BIOON /——白细胞介素-13 (IL-13)是一种由T细胞、固有淋巴细胞(ILC2s)和粒细胞分泌的细胞因子。它在过敏和抗寄生虫防御中起着重要的中介作用，具有多种作用。5月1日，来自哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、德克萨斯大学麦戈文医学院等单位的Knudsen等人在Science上发文报道了IL-13在运动和代谢中的独特作用。该研究表明接受耐力训练的小鼠血液中IL-13含量增加，这与ILC2在肌肉中的扩张有关。相比之下，当小鼠缺乏IL-13时，运动无法导致肌肉脂肪酸利用和线粒体生物生成的增加。肌肉IL-13受体下游信号通路的激活是这一作用的关键。肌内注射腺病毒IL-13可再现运动诱导的代谢重编程过程。这一信号通路可能是为了对抗寄生虫感染的代谢压力而进化的。
锻炼对健康益处多多。收缩的骨骼肌代谢活动的增加引起了涉及多个组织和信号通路的综合反应，以应对增加的能量和氧气需求。促进耐力的协调信号是通过从糖酵解转换到以脂肪酸为能量来源的氧化代谢来调节的。这种代谢供能策略与特殊的肌纤维相适应，肌纤维表现出独特的能量底物偏好和线粒体氧化能力。这些适应性变化--如增加心肺功能，增强肌肉氧化代谢，改善全身葡萄糖稳态--促进代谢健康。然而，调节这些适应性反应的机制仍不清楚。
图片来源：Science
基本原理
实际上早在20世纪60年代初，人们就已经发现不稳定的血液和淋巴因子可以调节运动对新陈代谢的影响。最近的研究进一步支持这样一种观点，即宿主免疫细胞与其宿主组织之间的交流对于调节代谢阈值从而维持组织功能非常重要。Knudsen等人发现耐力运动增加了小鼠和人类血液中白细胞介素-13 (IL-13)的循环水平。耐力运动还导致2型固有淋巴细胞(ILC2s)的扩增，ILC2s是小鼠肌肉中产生IL -13的主要细胞类型之一。这暗示了IL-13在运动引起的适应性反应控制中的作用。研究人员使用了几种分子和生物能量分析，并生成了三个遗传模型，以确定IL-13信号在骨骼肌肉对耐力运动训练的代谢重编程中的作用。
结果
与野生型对照动物相比，IL-13缺陷小鼠在跑步机上的跑步能力下降。研究人员对对照组和IL-13缺陷小鼠的骨骼肌进行了RNA测序，以检测IL-13在运动生理学中的作用。结果表明IL-13对静止肌肉代谢基因表达无明显影响。然而，耐力训练增加了对照组动物肌肉中线粒体和脂肪酸氧化基因的网络信号，而缺乏IL- 13的小鼠则丢失了这些基因。IL-13缺乏的肌肉在一次运动后表现出脂肪酸利用缺陷，在耐力训练后未能增加线粒体的生物发生过程。此外，对照组动物的耐力训练导致肌肉氧化纤维数量的增加和线粒体呼吸、耐力和葡萄糖耐量的改善。所有这些运动训练的代谢益处都需要完整的IL-13信号。
Knudsen等人发现，IL-13通过其受体IL-13Rα1直接作用于骨骼肌，导致Stat3的激活。在单次训练和耐力训练后，肌肉中Stat3磷酸化水平升高，而IL-13缺陷小鼠体内的这种效应消失了。研究人员发现在C2C12肌小管中，IL-13处理增加了依赖于IL-13Ra1和Stat3的线粒体呼吸。IL-13-Stat3轴控制代谢程序通过协调与两个核受体和转录调控线粒体调节因子ERRα和ERRγ引起运动训练的改变和调控。在骨骼肌中特别缺乏IL-13Ra1或Stat3的小鼠，其肌肉脂肪酸氧化能力和耐力下降。相比之下，骨骼肌中IL-13水平的升高则以Stat3依赖的方式再现了耐力运动诱导的代谢重编程，从而改善了全身葡萄糖稳态和跑步能力。
结论
IL-13信号在运动后立即被激活，通过耐力训练稳定下来，分别具有调节底物利用和调节线粒体生物发生的作用。因此，它符合调节运动引起的代谢效应的体液因素的标准。IL-13直接作用于骨骼肌，从而通过IL-13Rα1和下游效应Stat3增加编码脂肪酸氧化和线粒体电子传递链复合物的转录程序。这种适应性反应是免疫和代谢途径的相互作用，为肌肉持续的体力活动做好准备。这些观察结果强调了免疫信号在维持组织代谢健康中的重要性。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Nelson H. Knudsen et al. Interleukin-13 drives metabolic conditioning of muscle to endurance exercise. Science  01 May 2020： Vol. 368， Issue 6490， eaat3987 DOI： 10.1126/science.aat3987
Exercised cytokines promote endurance（润宝医疗网）