抑制失控的免疫反应能治疗COVID-19吗?

2020年5月3日讯 /生物谷BIOON /——关于COVID-19有许多悬而未决的问题，其中之一就是这种病毒--SARS-CoV-2--是如何杀死一些病人，而在另一些人身上并不引起任何症状。研究人员说，临床证据和实验室研究的提示表明，至少对一些重症患者来说，主要的危险来自失控的免疫反应，这种反应会对组织造成无法弥补的伤害。了解这种反应背后的机制可能是为这些患者找到治疗方法的关键。
研究COVID-19的耶鲁大学医学院肺科医生Charles Dela Cruz说，感染病毒后，病毒似乎会在患者体内复制，导致疾病，免疫系统会对入侵者做出炎症反应。然后，在那些病情发展到严重疾病的患者中，"这种炎症反应可能太过严重和过度，在组织损伤和器官衰竭等方面造成许多副作用。"
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这一观点得到了早期临床报告的支持，这些报告发现，炎症相关的生物标志物(如c反应蛋白)水平升高。一些研究表明，某些患有严重疾病的患者会出现细胞因子释放综合征，也就是细胞因子风暴，这意味着他们的免疫细胞会将炎症驱动细胞因子的分泌增加到危险的高水平。
例如，中国广州的研究人员在2月份发表的一篇预印本中报告说，在11名患有严重急性呼吸窘迫综合征的COVID-19患者中，有8人有细胞因子释放综合征的特征，包括发热、CD4/CD8 T细胞数量增加以及细胞因子IL-6水平升高。同样，武汉一项针对150名COVID-19患者的研究发现，死亡患者的IL-6水平明显高于后来出院的患者。作者认为，"细胞因子风暴综合征"可能是这种疾病的死亡原因。
"细胞因子风暴综合症是由不同类型的医生针对不同类型的疾病所命名的各种[生理现象]的总称，"阿拉巴马大学伯明翰分校的风湿病学家Randy Cron解释道，他的研究重点是这一现象。例如，当细胞因子风暴作为炎症性疾病的结果出现时，它被称为巨噬细胞激活综合征；当细胞因子风暴源于CAR T细胞治疗白血病时，它被称为细胞因子释放综合征。
一般来说，细胞因子的冲击会导致血管渗漏，使免疫细胞进入器官，潜在地导致器官衰竭。细胞因子风暴也会导致血液凝固。在流感感染中，细胞因子风暴也与大量的葡萄糖代谢有关。
Cron怀疑，为什么一些COVID-19患者会产生细胞因子风暴而另一些患者则不会的部分原因可能是遗传。他自己过去的研究已经确定了导致家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的基因，这是一种罕见的涉及细胞因子风暴的自身免疫性疾病，当一个人遗传了两个突变的副本时就会患病。他说，在对患者基因的分析和对培养细胞的研究中，他的团队发现，如果细胞暴露在感染等触发因素下，仅一个突变副本就可能导致巨噬细胞激活综合征。他不知道目前在COVID-19患者身上寻找这种突变的任何努力，但他预计最终会有这种研究。一些广泛寻找与COVID-19严重程度相关的遗传变异的研究已经在进行中。
与此同时，医生和研究人员正在努力寻找治疗方法来阻止细胞因子的攻击。一种可能是托西珠单抗，一种与IL-6受体结合的抗体，抑制细胞因子的作用。法国最近的一份病例报告发现，两剂托西珠单抗可以显着改善一名COVID-19患者的症状。目前，多个国家都在对托西珠单抗进行临床试验。
另一种可能性是anakinra，它是一种治疗类风湿性关节炎和一种被称为新生儿多系统炎症性疾病的疾病，它会阻断细胞因子IL-1的受体。和其他药物一样，anakinra目前正在希腊、比利时和意大利的单独研究中作为COVID-19疗法进行试验。Baricitinib是一种治疗类风湿性关节炎的药物，它可以阻断导致细胞因子释放的酶。Baricitinib是另一种计划进行多次试验的药物。
扑灭导致细胞死亡的火焰
Dela Cruz说，当临床医生尝试现有的针对COVID-19的细胞因子阻断药物时，其他研究人员正在寻找能够在细胞因子风暴开始之前阻止它的潜在靶点。一种可能是一种被称为"焦亡"的过程，这是一种细胞死亡的形式，通常是由于感染和刺激细胞因子的产生导致。
耶鲁大学免疫学家Akiko Iwasaki有时与Dela Cruz合作，他说一些研究报告显示，COVID-19患者血液中乳酸脱氢酶(LDH)水平升高，这表明该疾病的核心可能是细胞焦亡。LDH是一种体内常见的酶，它能将乳酸转化为丙酮酸，并在细胞焦亡或组织损伤时从细胞中释放出来。此外，她说焦亡可能解释了为什么严重的病例体内IL-1β和IL-6两个细胞因子水平升高。她说："我只是在想，这个人体内正在发生的这种促进炎症的、激烈的死亡正在引发下游的一连串事件……这会导致细胞因子风暴。"
研究炎性小体的马萨诸塞大学医学中心免疫学家Kate Fitzgerald说，凋亡通常在不引起免疫反应的情况下安静死亡，与细胞凋亡不同的是焦亡的特点是病原体激活了被称为炎性小体的蛋白复合物。这种激活引发了一系列事件，包括IL-1和其他细胞因子释放的过程，以及细胞膜上气孔的形成，释放出细胞因子和LDH等"危险信号"。最终，细胞破裂死亡。她说："人们认为，这种热变形细胞的死亡对暴露细胞内细菌的生态位特别重要。"
Fitzgerald说，根据她所见过的临床证据，她认为很有可能出现的情况是，焦亡出现问题有助于解释严重的COVID-19病例，但还没有得到证实。她指出，LDH似乎是组织损伤的一种非特异性标记，因此它本身可能不指向焦亡。但是炎性小体激活已经在感染其他RNA病毒(如流感病毒)时被发现，总的来说，"我认为有一个很好的理由认为这些通路可能在这种疾病中被失调。"
另一项可能指向COVID-19严重病例的焦亡的证据来自以前对SARS-CoV-2的近亲SARS- CoV的研究，SARS-CoV是导致2003年SARS爆发的冠状病毒。两年前， John Kehrl在国家过敏症和传染病研究所的课题组报道称一个叫做开放阅读框3a的基因区域对于SARS-CoV杀死老鼠的能力是至关重要的，而它编码的蛋白质可以触发NLRP3这种炎性小体的组装，这表明这种蛋白质可能诱导焦亡。
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他的团队现在正在研究SARS-CoV-2的基因，包括其开放阅读框3a中的蛋白质是否与SARS-CoV的作用相同。他说："如果它(在SARS-CoV-2中)没有像在SARS病毒中那样做很多事情，我们会感到惊讶。但我们显然想测试一下。"
目前有一种药物叫双硫磷，它被认为可以抑制焦亡时气孔的形成。虽然它的批准用途是抑制酒精滥用，但它也出现在抑制关键的SARS-CoV-2蛋白的药物筛选中，并已被建议用于COVID-19临床试验。此外，Fitzgerald指出，有几家公司一直在开发炎性小体NLRP3的抑制剂，其目标是阻止其他条件下的异常焦亡，她预计此类药物将用于COVID-19。她说："当炎症介质过多时，会导致组织损伤，尤其是肺损伤。也许，如果你能逆转那些处于更严重疾病阶段的病人的病情，就能改善他们的预后。"（生物谷Bioon.com）
参考资料：
【1】Could Curbing Runaway Immune Responses Treat COVID-19？
【2】The definition and risks of Cytokine Release Syndrome-Like in 11 COVID-19-Infected Pneumonia critically ill patients： Disease Characteristics and Retrospective Analysis
【3】Pediatric macrophage activation syndrome， recognizing the tip of the Iceberg
【4】DNA Could Hold Clues to Varying Severity of COVID-19
【5】23 Studies found for： Tocilizumab | Covid-19
【6】Tocilizumab， an anti-IL6 receptor antibody， to treat Covid-19-related respiratory failure： a case report
【7】Lactate dehydrogenase， a Risk Factor of Severe COVID-19 Patients
【8】Detection of Pyroptosis by Measuring Released Lactate Dehydrogenase Activity
【9】SARS-Coronavirus Open Reading frame-3a drives multimodal necrotic cell death
【10】NLRP3 inhibitors stoke anti-inflammatory ambitions（润宝医疗网）