重磅！首次绘制出小肠细胞图谱

作为一种细胞生态系统，肠道内壁（也称作肠道上皮）是身体中#!为多样性的#!具活力的组织之一，它是身体与外部世界的主要接口之一。为了更好地理解这种复杂的组织和它的功能，以及影响它的疾病，由来自美国布罗德研究所和麻省总医院的研究人员领导的一个多中心研究小组利用来自小鼠肠道或肠道类器官模型中的5.3多万个细胞，对组成小肠内壁的细胞进行高分辨率的基于基因表达的普查。这种普查结果包括首个小肠细胞组成图谱，从而为研究炎症性肠病、小肠癌、乳糜泻和食物过敏等一系列影响或涉及肠道的疾病的生物学机理提供参考。这项研究也增加我们对肠道细胞产生的激素和其他信号的理解，并且为我们了解肠道如何应对不同的病原体入侵提供了新的线索。相关研究结果于2017年11月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A single-cell survey of the small intestinal epithelium”。

肠道发挥着很多功能，包括吸收营养物，产生身体中的很多激素，阻止有毒物质和病原体进入。为此，它依赖于很多特化细胞、它们的特定活性和相互作用。其中的一些细胞是众所周知的，但有些细胞至今仍不熟悉。

肠道上皮与免疫系统和肠道微生物组相接触，因此肠道是细胞连接的主要中心，因此了解肠道的健康和疾病对我们来说是非常重要的。

为了开展这项普查，这些研究人员主要依赖于单细胞RNA测序（scRNA-seq），即一组能够鉴定出单个细胞内特定基因表达谱的基因组技术。

利用这些技术，这些研究人员产生了总共53193个小肠上皮细胞的基因表达谱。他们从这些数据中确定了已知细胞类型（比如肠上皮细胞、杯状细胞、潘氏细胞和丛状细胞）、特定细胞亚型或群体（比如不同成熟阶段的肠上皮细胞）和罕见细胞类型（比如M细胞）特异性的基因表达特征。他们还分配出与每种小肠上皮细胞类型相关联的已知的和新的特定感觉分子。

这些数据也揭示出之前未被识别的细胞亚型的存在，并对已知的细胞类型进行重新分类提供支持。比如，这些研究人员揭示出一种新型的检测化学物的丛状细胞（tuft cell，协助提醒免疫系统身体遭受感染或其他形式的损伤）展现出之前被认为是免疫细胞独有的标志物，这可能有助于对过敏原和入侵的寄生虫发出警告。

这些研究人员吃惊地观察到基因TSLP---编码一种人们长期就已知参与上皮诱导的炎症的细胞因子---的表达仅限于特定的丛状细胞亚群。这提示着这些近期描述的细胞具有重要的“监视”作用。

此外，这些数据表明肠道中产生激素的肠内分泌细胞（enteroendocrine cells， EEC）---长期以来基于每种EEC亚群仅产生一种激素的观点，它们被划分为不同的亚群---实际上能够一次产生多种激素。

这些研究人员也将他们的数据沿着小肠的长度绘制到小肠的不同位置上。比如，他们发现产生胃饥饿素（ghrelin，触发饥饿感）的EEC倾向于聚集在靠近小肠开始的地方（即十二指肠，位于胃部附近）。另一方面，那些产生肽YY（促进饱食感）的EEC聚集在小肠远端附近（即回肠）。

为了对这种图谱作为疾病研究参考的实用性进行概念验证，这些研究人员调查了两种肠道感染模型：沙门氏菌感染模型和多形螺旋线虫（Heligmosomoides polygyrus，一种肠内寄生虫物种）感染模型。

通过与这些参考普查数据进行比较，结果表明肠道内壁显著地自我重建来应对感染。依赖于感染性损伤的类型，某些细胞类型在丰度上显著地增加或下降。很多细胞的表达谱也显著地发生变化，包括病原体特异性的变化。

鉴于这些参考细胞普查数据在手，这些研究人员兴奋地开展了进一步的研究，包括涉及胃肠道疾病---举几个来说，克罗恩病、溃疡性结肠炎、胃肠道癌和食物过敏---模型或胃肠道疾病患者的研究以便鉴定基因表达、上皮结构与功能上的变化，从而有可能为药物开发提供新的见解和机会。