增强子重编程导致胰腺癌具有转移能力

正如人那样，细胞也有记忆。它们从一开始出现之时就获得分子标志物来协助指导它们的产生。一项新的研究揭示出癌变的细胞可能利用这些早期的记忆促进它们转移，或者说扩散到体内较远的部位。这种转移是大多数癌症患者死亡的原因。

这项研究提供强有力证据来支持对癌细胞转移的这种说法。它特别适用于一种#!为常见的被称作胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma， PDA）的胰腺癌中的癌细胞。相关研究结果于2017年7月27日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Enhancer Reprogramming Promotes Pancreatic Cancer metastasis”。论文通信作者为美国冷泉港实验室（CSHL）的副教授Christopher Vakoc和CSHL癌症中心主任David Tuveson教授。

对Vakoc而言，他们发现的癌细胞通过“记住”从它们的早期时就处于不活跃状态的一种发育程序获得扩散能力的证据意味着“每个细胞从某种意义上说就像是一把上了膛的枪”。

Vakoc实验室的博士后研究员Jae-Seok Roe和Tuveson实验室的博士后研究员Chang-Il Hwang开展的实验试图发现能够让癌细胞转移的尚不明确的机制。他们着重关注胰腺细胞，这是因为几乎每个胰腺癌病例都以癌细胞转移和患者较早的死亡告终。仅大约8%的胰腺癌患者在确诊后能够存活5年。

尽管众所周知癌症的产生有遗传因素，但是让它具有扩散能力的因素依然难住了科学家们。Vakoc团队的#!新研究结果证实癌细胞转移具有表观遗传原因。该团队采用了Tuveson实验室开发出的胰腺类器官技术。胰腺类器官能够让Vakoc团队比较6只小鼠中的正常的胰腺导管细胞和来自处于胰腺癌的三种不同阶段---恶化前、恶化和转移---的小鼠中的细胞。

Roe说，“肿瘤形成是由遗传事件驱动的，但是它的扩散能力可能并不涉及DNA序列上的直接变化。”这在他们对胰腺类器官的分析中得到证实。通过比较非癌变的胰腺类器官和肿瘤源性胰腺类器官（tumor-derived pancreatic organoid）中的细胞，发生癌细胞转移的胰腺类器官中的细胞在被称作增强子的基因组序列元件中表现出相当数量的变化。这些基因组序列元件存在于所有的细胞中，在正常情形下被细胞用来开启基因。Vakoc说，“我们证实，为了发生转移，癌细胞本质上必须改变它的整个远程通信网络，即重编程它的增强子。”

Vakoc团队追踪到蛋白FOXA1活性的增加导致这种重编程。FOXA1通常在细胞早期时有活性，但此后就进入不活跃状态。这项新的研究表明在癌症中，FOXA1活性能够让细胞返回到一种发育上较为原始的状态，在这种状态下，胰腺处于正在形成的过程中，而且细胞发生增殖和迁移。

FOXA1激活会诱导增强子重编程，从而让癌细胞具有转移性，这是一种表观遗传机制，而不是一种遗传机制。这至少在这种胰腺癌中解释了癌细胞转移机制，而且这可能也适用于其他的癌症。 Vakoc说，“根据我们的研究结果，增强子重编程能够让癌细胞获得转移能力似乎是说得通的。”