JEM：中国科学家在人类非小细胞肺癌中发现新型的致癌驱动基因

2021年6月27日 讯 /生物谷BIOON/ --中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)，主要是由MKRN3基因的种系突变所引发，其在流行病学上常常与癌症发生直接相关；MKRN3基因经常会在非小细胞肺癌患者机体中发生突变，而基因组中该基因的畸变在携带致癌性KRAS突变的非小细胞肺癌样本中会明显富集，而且较低水平MKRN3基因的表达与患者生存率较低相关。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“E3 ligase MKRN3 is a tumor suppressor regulating PABPC1 ubiquitination in non–small cell lung cancer”的研究报告中，来自中科院上海营养与健康研究所等机构的科学家们通过研究在人类肺癌中发现了一种新型的致癌驱动基因，肺癌是引发全球癌症相关死亡的主要原因。

图片来源：https://rupress.org/jem/article-abstract/218/8/e20210151/212400/E3-ligase-MKRN3-is-a-tumor-suppressor-regulating?redirectedFrom=fulltext

在所有肺癌病例中，大约有85%的肺癌都是非小细胞肺癌（NSCLCs），尽管酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法能给部分患者带来一定的生存益处，但患者总体的生存率依然较低；由KRAS突变所驱动的非小细胞肺癌患者通常对酪氨酸激酶抑制剂并无反应，且预后不佳。尽管针对KRASG12C突变的抑制剂目前已经获批用于治疗非小细胞肺癌患者，但针对所有KRAS突变的一般策略目前研究人员并没有开发出来。

研究者表示，患有中枢性性早熟的人群往往会表现出患恶性肿瘤的风险增加，比如肺癌；为了调查是否中枢性性早熟相关的MKRN3基因在人类癌症中发生了突变，研究人员检索了癌症基因组图谱（TCGA）中泛癌症基因组数据库，让研究人员惊讶的是，他们发现，MKRN3基因在非小细胞肺癌中会频繁突变，而且MKRN3基因的畸变还在携带致癌KRAS突变的人类非小细胞肺癌样本中会明显富集。随后研究人员进一步对小鼠模型进行相关研究，识别出了中枢性性早熟相关基因MKRN3或能作为非小细胞肺癌中真正的肿瘤抑制子，此外，研究人员还揭示了其肿瘤抑制机制，并强调了MKRN3-PABPC1轴的功能失调或许是肺癌发生的一个关键途径。

新型模型描述了肺癌发生过程中MKRN3-PABPC1轴控制细胞增殖和进展的分子机制。

图片来源：Ke Li,et al., Journal of Experimental Medicine (2021). DOI:10.1084/jem.20210151

研究者表示，当MKRN3失活会通过PABPC1泛素化所介导的全局蛋白合成，来导致肺癌的增殖和进展，而且在MKRN3失活的非小细胞肺癌中恢复MKRN3的功能或会抑制裸鼠机体中肿瘤的生长；因此，针对MKRN3缺陷的分子干预措施或许具有治疗KRAS突变的非小细胞肺癌的治疗潜力。相关研究结果表明，中枢性性早熟的生物学机制或与肿瘤发生相关，这或许有望帮助开发新型抗癌药物。

综上，本文研究结果表明，MKRN3基因或能通过PABPC1的非保护性泛素化即随后的PABPC1所介导的全局蛋白合成过程来调节细胞的增值；而且中枢性性早熟相关的基因MKRN3或许是一种潜在的肿瘤抑制子。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Ke Li,Xufen Zheng,Hua Tang, et al. E3 ligase MKRN3 is a tumor suppressor regulating PABPC1 ubiquitination in non–small cell lung cancer, Journal of Experimental Medicine (2021). DOI:10.1084/jem.20210151