PNAS：揭秘胰腺癌躲避药物疗法攻击的新机制

2021年6月27日 讯 /生物谷BIOON/ --胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命性且治疗选择非常有限的恶性肿瘤，尽管KRAS GTP酶的激活突变是90%以上PDAC患者机体中存在的主要依赖特性，但在PDAC患者中直接靶向作用KRAS突变对于科学家们而言仍然是一大挑战。同样地，由于反馈机制、替代途径和正常组织的剂量限制毒性作用，靶向作用KRAS下游效应子的策略在临床上的成功率仍然有限，因此，在PDAC中识别出额外的功能相关的KRAS相互作用或许能帮助科学家们深入理解反馈机制并揭开潜在的治疗性靶点。

图片来源：https://www.pnas.org/content/118/21/e2016904118

癌细胞通常会通过其适应性来对疗法产生耐受性，从而不断侵袭和扩散；近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“oncogenic KRAS engages an RSK1/NF1 pathway to inhibit wild-type RAS signaling in pancreatic cancer”的研究报告中，来自冷泉港实验室等机构的科学家们通过研究调查了胰腺癌常见的适应性耐受（adaptive resistance）背后的分子基础，同时他们还发现了癌细胞当遭遇抗癌药物时所能切换的一种抵御疗法的备选方案。

KRAS是一种驱动细胞分裂的基因，大多数的胰腺癌都会发生KRAS蛋白突变，从而导致细胞失控生长，但是能关闭突变KRAS的药物并不会阻断细胞的增殖，因此癌细胞就会找到一种绕过疗法的方法并继续分裂。研究人员将这一过程比喻为船舶的备用引擎，当我们拿走了主引擎后，就必须依赖于备用引擎了。文章中，研究者Tuveson等人就想搞清楚这些癌细胞中所存在的“备用引擎”，他们使用了一种名为生物素标签技术来识别哪些蛋白质能与突变的KRAS相互作用，研究者说道，我们基本上是将一种喷雾罐贴到最喜欢的蛋白质或者不喜欢的蛋白质上，在这种情况下其就会附着生物素，当然了，我们是将生物素喷涂在附近的但白纸上，这样就能分析出到底生物素标记了哪些蛋白质。

BirA-KRAS融合基因的特性。

图片来源：Derek K. Cheng, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2016904118

研究者在一种名为RSK1的蛋白质上发现了生物素涂料（biotin paint），该蛋白质是维持附近一组蛋白质（RAS蛋白）处于休眠状态的复合体的一部分。他们惊讶地发现，当促进突变的KRAS失活时，附近的RSK1复合体就会停止工作，这就会使得RAS蛋白得以激活，从而接管缺失突变KRAS的工作。阻断胰腺癌细胞的增殖进展或许需要能同时靶向作用多个分子的药物，研究人员希望后期能通过更为深入的研究来找到更多促成癌细胞适应性的多个“角色”，从而帮助改善未来疗法的开发。

综上，本文研究结果将NF1（神经纤维瘤蛋白1）与RSK1的膜定位功能联系了起来，并强调了在PDAC发生过程中，野生型RAS信号在促进KRAS突变特异性抑制剂的适应性耐受性上所扮演的关键角色。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Derek K. Cheng, Tobiloba E. Oni, Jennifer S. Thalappillil, et al. oncogenic KRAS engages an RSK1/NF1 pathway to inhibit wild-type RAS signaling in pancreatic cancer, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2016904118