GenomeBiol amp;SciAdv：基因组的3D结构或会影响机体膀胱癌和儿童脑癌的进展

膀胱癌中亚型相关的表观遗传学蓝图和3D基因组结构。

图片来源：Iyyanki, T., et al. Genome Biol 22, 105 (2021). doi：10.1186/s13059-021-02325-y

2021年6月9日 讯 /生物谷BIOON/ --儿童高级别胶质瘤（pHGGs，Pediatric high-grade gliomas）包括多形性胶质细胞瘤（GBM）和扩散型内因性脑桥神经胶质瘤（DIPG，diffuse intrinsic pontine glioma），其均是病态的脑部肿瘤；即使患者经过治疗，其生存率仍然很低，这就使得pHGGs成为了引发儿童因癌症死亡的头号原因，有高达80%的DIPGs都在编码组蛋白H3的基因上存在一种体细胞错义突变。近日，两篇分别发表在国际杂志Genome Biology上题为“Subtype-associated epigenomic landscape and 3D genome structure in bladder cancer”和国际杂志Science Advances上题为“Epigenomic landscape and 3D genome structure in pediatric high-grade glioma”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究首次分析了患者机体基因组的3D结构是如何促进膀胱癌和儿童脑部肿瘤发生的。

在每个细胞中，两米长的DNA需要被适当地折叠和组织起来，以便其能被装入通常只有几微米的细胞核内；在很多情况下，DNA会成环，将通常在整儿基因组中相距较远的基因组元素聚焦在一起，这篇研究报告中，研究人员通过研究发现，某些环状结构或许会导致有害的癌基因激活，相关研究结果或有望帮助研究人员寻找新的治疗机会。研究者Feng Yue表示，癌症基因组的特殊3D结构或能帮助我们调查什么是靶点，无论是生物标志物还是治疗。

图片来源：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02325-y

染色质环影响膀胱癌

发表在Genome Biology的研究报告中，研究人员发现，染色质的3D结构会影响膀胱癌的进展，肌肉浸润性的膀胱癌分为两种主要亚型：基底型和管腔型，基底型膀胱癌的侵袭性较低，而管腔型膀胱癌则能侵袭附近的组织，并与患者较差的生存率直接相关，这两种膀胱癌亚型往往有着特殊的基因表达特性和遗传标志特征，其常能被用作特殊的生物标志物。通过测定这些特征，研究人员就能评估是否患者的疾病预后是好或是坏。

文章中，研究人员分析了来自多名患者样本中没一种癌症亚型的特征，并对其表观遗传学特征和染色质环特征进行分析，这些环状结构常常能将远处的调节子带到其目标基因上，而每一种亚型都有着特殊的环，从而就能调节每一种癌症亚型中的关键癌基因。它们需要在3D空间中被联系起来，并彼此相互交流。基于这些研究发现，如今研究人员识别出了7000多个表观遗传学调控元素，并能为每一种癌症亚型建立表观遗传档案；此外，研究人员还识别出了一种名为NPAS2的新型调节性基因，该基因与管腔型膀胱癌亚型高度相关；NPAS2基因高表达的患者往往预后较好，而且该调节子往往能作为一种特殊的生物标志物被用来确定患者的治疗过程，甚至能帮助改善疾病的进程。

研究者Yue表示，我们或许能够操控NPAS2和其它关键的调节子以便我们能诱导癌症亚型的转换，这对于癌症患者的预后和疗法的效果具有深远的影响。

图片来源：https://advances.sciencemag.org/content/7/23/eabg4126

异常的环状结构或会促进脑癌进展

另外一篇发表在国际杂志Science Advances上的研究报告中，研究人员通过研究发现，异常的染色质环或与DIPG直接相关，后者是一种致死性的儿童脑癌；大多数时候，染色质都被凝聚在细胞核内，在细胞分裂期间，染色质会被拆开从而促进DNA的复制和基因表达，然而，在解包装的过程中，某些三维空间会被保持一定的形态。

在正常细胞中，这些相互作用或染色质环存在一种基线量，但当检测DIPG细胞时，研究人员就发现了更多的成环事件，值得注意的是，他们还测定了起皱的DNA与可被读取的DNA之间的比例变化。从本质上来讲，研究人员发现，DNA会被不必要地从存储系统中进行读取，这就促进了能帮助促进癌症进展的新型遗传相互作用。利用一种小分子药物来抑制某些表观遗传学信号，研究人员就发现，利用该抑制剂的DIPG细胞会经历较少的成环事件，以及有害基因的表达水平会下降，这就表明，该通路或许有望帮助开发治疗干预性措施。

综上，上述两篇研究结果表明，3D基因的改变或在pHGG表观遗传学蓝图和促进肿瘤发生方面扮演着关键角色。而且研究人员还在基底型和管腔型膀胱癌中识别出了特殊的表观遗传学特征和3D基因组结构，这就揭示了昼夜节律转录因子NPAS2和临床膀胱癌亚型之间的新型关联。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Iyyanki, T., Zhang, B., Wang, Q. et al. Subtype-associated epigenomic landscape and 3D genome structure in bladder cancer. Genome Biol 22, 105 (2021). doi：10.1186/s13059-021-02325-y

Juan Wang，Tina Yi-Ting Huang，Ye Hou, et al. Epigenomic landscape and 3D genome structure in pediatric high-grade glioma, Science Advances  02 Jun 2021: Vol. 7, no. 23, eabg4126
DOI: 10.1126/sciadv.abg4126