Nature：关闭关键心脏蛋白MARK4或有望帮助保护机体抵御心力衰竭和心脏病发作

2021年5月31日 讯 /生物谷BIOON/ --心肌梗死（myocardial infarction）是成年人过早死亡的一个主要原因，心肌梗死后心脏功能受损会导致机体出现慢性心力衰竭，同时还会伴随有全身性的健康并发症以及较高的死亡率。为此研究人员就需要开发出有效的治疗性策略来改善心肌梗死后心脏功能的恢复；更具体地来讲，研究者急需开发出一类新药来改善患者机体心脏心肌细胞的收缩能力，因为当前可用的影响肌肉收缩的疗法往往与收缩性心力衰竭患者较高的发病率和死亡率有关，或者对心力衰竭风险的降低非常有限；微管的去酪氨酸化(detyrosination，即移除酪氨酸化学基团)如今就成为了调节心肌细胞收缩的重要机制。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03573-5

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“MARK4 controls ischaemic heart failure through microtubule detyrosination”的研究报告中，来自剑桥大学等机构的科学家们通过研究发现，关闭一种关键的心肌蛋白或能为药物提供一种新方法来帮助抵御心脏病患者发生心力衰竭。寻找心脏病发作心脏损伤后能成功改善心脏泵血能力的药物是科学家们目前一直迫切研究的方向，然而，很多能让衰竭的心肌强烈收缩的药物都被认为是不安全的，于是这就给开发治疗心脏病发作和心力衰竭的新型疗法留下了一定的机会和研究空白，如今研究人员识别出了一种新型的药物靶点，即名为MARK4的特殊蛋白。

文章中，研究人员发现，当小鼠心脏病发作后期机体中MARK4的水平会升高，当将心脏中携带MARK4和剔除MARK4的小鼠进行对比后，研究者发现，不携带MARK4的小鼠心脏的泵血能力能提高57%，这种保护作用是在其机体心脏病发作后24小时后出现的，并能够持续随后跟踪研究的4周时间。

这篇研究报告中，研究人员首次发现，MARK4能微调心肌细胞中名为微管网络的结构网络，微管网络能吸附于促进心肌细胞收缩和放松的“机器”上；当心脏病发作后MARK4的水平上升时，微管就会被紧紧锚定到心脏中的收缩“机器”上，从而引发更多的阻力并抑制其正常发挥功能；而当MARK4的水平降低时，微管则会被松散地固定住，从而使得心脏更容易收缩和放松。心脏病发作后，相比携带MARK4的小鼠心肌细胞而言，在缺失MARK4的小鼠的心肌细胞中，其收缩的速度会增加42%，释放的速度也会增加47%，同时其功能也接近于健康心肌细胞的水平，这或许就展示出了降低MARK4的水平所产生的强大潜力。

如今研究人员建议，关闭MARK4功能的药物或能提供一种潜在的新型疗法来改善患者机体心脏功能的恢复，并帮助心力衰竭的患者机体的心脏更有效地泵血及发挥其它功能。研究者Xuan Li说道，经过多年的研究我们终于发现了一种全新且有希望的方法来帮助心力衰竭患者恢复其心脏功能。当然现在得到准确结论或许还为时尚早，目前我们需要进行更长期的研究来阐明关闭MARK4所产生的长期效果；但是如果这种药物被证明是成功的，那么其或许也能够改善其它类型的心脏病患者以及曾经发生过心力衰竭或心脏病发作的患者。

MARK4的缺失能保留心肌梗死后机体的心脏功能，同时并不会改变疤痕的尺寸。

图片来源：Yu, X., et al. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03573-5

心脏病发作是引发全球人群出现残疾的一个主要原因，而且此前出现过心脏病发作的患者患慢性心力衰竭的风险或许更高；目前英国大约有92万心力衰竭患者，因此研究人员迫切需要开发出新药来显著改善这些患者机体的心脏功能。本文研究结果具有非常重要的意义，后期研究人员还需要进一步在心脏病发作或心力衰竭患者机体中进行研究来完善并检测新型药物靶向作用MARK4的效率。

综上，本文研究结果揭示了心肌细胞中微管的去酪氨酸化是如何被MARK4微调从而实现调节心脏心肌能力的，同时研究者还识别出MARK4或许能作为一种新型潜在的治疗性靶点来改善患者心肌梗死后心脏的功能。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yu, X., Chen, X., Amrute-Nayak, M. et al. MARK4 controls ischaemic heart failure through microtubule detyrosination. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03573-5