CellRep：增强机体的自噬过程或有望帮助治疗人类糖尿病

2021年5月31日 讯 /生物谷BIOON/ --自噬作用功能失调往往参与到了多种代谢性疾病的发病过程中，包括2型糖尿病等；然而，自噬机制调节机体代谢的机制目前研究人员并不清楚，自噬被认为是一种通过溶酶体介导的降解过程。近日，一篇刊登在国际杂志Cell Reports上题为“The autophagy protein Becn1 improves insulin sensitivity by promoting adiponectin secretion via exocyst binding”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，增强脂肪组织中的自噬作用或能帮助治疗糖尿病。

图片来源：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00529-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721005295%3Fshowall%3Dtrue#

研究者表示，自噬是一种能分解并清除机体不必要组分的细胞过程；Beclin 1/Becn1作为一种促进自噬过程的特殊蛋白，其能通过参与到激素脂联素（adiponectin）的通路中来使得细胞对胰岛素变得敏感；尽管该过程的某些方面需要进一步研究，但这种机制似乎能被用来治疗糖尿病患者的胰岛素耐受。研究者Congcong He说道，如果有什么东西能够模仿或增强脂联素的功能，其或许就能有效治疗糖尿病。

自噬在许多过程中扮演着关键角色，比如移除寿命较长且错误折叠的蛋白质、清理损伤的细胞器、调节细胞的生长和代谢等，自噬过程的一个主要调节子就是名为Beclin 1的特殊蛋白。在正常生物体中，Beclin 1仅会在特定压力状况下被激活，比如缺少营养物质或氧气等。Beclin 1的激活会诱发自噬过程，从而就会回收再循环功能失调的细胞结构，并能够改善首先诱发这一过程的压力因素。

此前研究中，研究人员设计出了Beclin 1突变后能增强其功能的遗传工程化小鼠，结果发现，这些小鼠除了能减缓机体心脏和肾脏的寿命外，还能延长机体的寿命；而且这些小鼠对葡萄糖会变得不耐受但对胰岛素会更加敏感。研究者表示，其并不能清除葡萄糖，这种表型就类似于1型糖尿病，但如果给予小鼠注射胰岛素的话，其反应就会更好；尽管这些小鼠存在胰岛素储存缺陷，但研究人员并不清楚为何其对胰岛素会更加敏感。

当前研究中，研究人员测定了Beclin 1功能增强的小鼠机体的血液相关参数，结果发现了高水平的脂联素；这种由脂肪组织所分泌的激素能帮助激活AMPK代谢通路，后者是一种有助于机体新陈代谢的一般调节子；敲除脂联素受体或能预防AMPK的激活，随后就会使得胰岛素的反应敏感化，于是研究人员就开始设法分析其中的关键作用机制。结果发现，Beclin 1或许就是罪魁祸首，在正常小鼠机体中，Beclin 1主要会与其它抑制性分子结合，只有在被激活时才会被释放；而在自噬功能增强的突变小鼠机体中，或许就存在更多游离的Beclin 1，这就会创造一种较大的“蛋白质池”来转移到脂联素囊泡中，从而促进更多Beclin 1分泌到血液中来改善机体的胰岛素敏感性。

自噬功能过度激活的Becn1F121A小鼠能够表现出组织中AMPK激活的增强。

图片来源：Kenta Kuramoto,et al. Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109184

研究者He说道，在分泌胰岛素的B细胞中，Beclin 1的过度激活或许是有害的，因为其减少了机体胰岛素的储存，但激活Beclin 1以及脂肪细胞中脂联素的分泌则会帮助糖尿病患者对胰岛素更加敏感；这是通过一种专门能激活脂联素通路来实现，或通过利用Beclin 1间歇性促进自噬过程，亦或者是通过利用另外一种自噬诱导子（比如禁食和体育锻炼）来实现。诸如脂肪等代谢组织可能要比储存胰岛素的B细胞而言对自噬过程更加敏感，所以研究人员认为，如果你能间歇性禁食或运动的话，相比机体其它部位的组织而言，脂肪组织就会更早地激活自噬过程，而且这对于机体代谢也非常有益。

综上，本文研究结果表明，Beclin 1或能通过结合脂肪组织中的胞吐囊（exocyst）结构来促进脂联素的分泌，进而改善机体对胰岛素的敏感性。 （生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kenta Kuramoto,Yoon-Jin Kim,Jung Hwa Hong，et al. The autophagy protein Becn1 improves insulin sensitivity by promoting adiponectin secretion via exocyst binding, Cell Reports (2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109184