重要成果聚焦抗癌疗法研究新进展！

如今在癌症治疗方面，除了常规的化疗和放疗等，科学家们深入研究相继开发出了多种免疫疗法、细胞疗法等靶向性的治疗性手段，那么近期科学家们在抗癌疗法研究领域又取得了哪些重要研究成果呢？本文中，小编就对相关研究成果进行整理，分享给大家！

ASH1L的SET结构域对于MLL融合基因的高效转化至关重要。

图片来源：Rogawski, D.S., et al. Nat Commun 12, 2792 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23152-6

【1】Nat Commun：科学家开发出能靶向作用白血病特殊蛋白的首个小分子抑制剂

doi：10.1038/s41467-021-23152-6

ASH1L基因所表达的蛋白在急性白血病和其它疾病的发生过程中扮演着关键角色，然而，目前研究人员在开发靶向作用ASH1L的治疗性手段上仍然存在一定挑战。日前，一篇刊登在国际杂志Nature Communications上题为“Discovery of first-in-class inhibitors of ASH1L histone methyltransferase with anti-leukemic activity”的研究报告中，来自密歇根大学等机构的科学家们通过研究开发出了一种首创的小分子来抑制ASH1L蛋白的SET结构域，从而就能预防白血病发生和进展过程中关键分子之间的相互作用。

文章中，研究人员证实了催化的ASH1L蛋白的SET结构域在MLL白血病（混合谱系白血病，Mixed Lineage Leukemia）发生过程中扮演的关键角色；重要的是，缺失Ash1l或Ash1l SET结构域的小鼠仍然能够存活且并未发生重大的发育缺陷，这就表明，靶向作用ASH1L或许作用非常有限且会支持ASH1L作为一种有吸引力的靶点来帮助进行药物开发。然而，ASH1L也是抑制剂开发过程中极具吸引力的一个靶点，因为SET结构域能够适应非活性的构象，并通过自抑制环来阻断活性位点通路。

综上，本文研究中，研究人员报道了AS-99或能作为一种首创、具有良好特性、及亚微摩尔体外活性的选择性ASH1L抑制剂；该化合物或能作为一种非常有价值的化学探针来进一步探索ASH1L的生物学功能，并解决在不同疾病中阻断ASH1L的潜在治疗性效益，包括癌症等；相关研究结果或为后期科学家们开发靶向作用ASH1L的催化SET结构域的药理学制剂提供了新的思路和线索。

【2】Theranostics：双氢青蒿素治疗多期结肠炎相关性结直肠癌疗效观察

doi：10.7150/thno.55939

近日，来自浙江大学的研究者在Theranostics杂志上发表了题为"Therapeutic effects of dihydroartemisinin in multiple stages of colitis-associated colorectal cancer"的文章，该研究揭示了双氢青蒿素在CAC的发生和发展过程中可能是一种有效的药物，没有明显的副作用，有必要进一步将DHA用于CAC的临床翻译。

结直肠癌(Crc)是一种在全球范围内造成高发病率和高死亡率的恶性肿瘤。自从鲁道夫·维尔肖(Rudolf Virchow)提出炎症与肿瘤的关系以来，炎症一直与结直肠癌的发病机制有关。炎症性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，有可能发展为结肠炎相关性结直肠癌(CAC)。CAC的发病机制尚未完全阐明。然而，在大多数癌症中，癌症相关基因的突变和表观遗传修饰与CAC发病有关。此外，包括巨噬细胞、树突状细胞和T淋巴细胞(包括CD4+和CD8+T细胞)在内的各种免疫细胞参与的炎症反应与CAC的发病机制有关。在CAC的早期阶段，巨噬细胞分化为M1型，以促进炎症和清除病原体。而在CAC晚期，巨噬细胞增殖为M2型，抑制了对肿瘤的免疫反应，促进了肿瘤的生长和浸润。

然而，DHA对CAC进展的疗效尚不确定。因此，作者构建了一个CAC模型来确定DHA在炎症和肿瘤发生中的作用。作者发现DHA通过抑制巨噬细胞中的TLR4信号通路，降低了CAC早期的炎症反应。此外，DHA还促进了CAC晚期结肠癌细胞的凋亡。总之，口服DHA通过在早期抑制巨噬细胞相关的炎症反应和在晚期抑制肿瘤细胞生长来抑制CAC的发展。DHA是治疗CAC不同阶段的一种安全有效的药物。

【3】Breast Cancer Res：新型药物拉索昔芬或有望帮助治疗耐药性乳腺癌

doi：10.1186/s13058-021-01431-w

内分泌疗法如今依然是治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的主要手段，ERα配体结合域的组成型活性突变会使得肿瘤对内分泌药物制剂产生抵抗性。Y537S和D538G是乳腺癌中最为常见的Erα突变，携带这两种ERα突变的乳腺癌往往对药物氟维司群（fulvestrant）的抑制敏感性较低，氟维司群是一种典型的二线内分泌疗法；药物拉索昔芬(Lasofoxifene)是一种选择性的雌激素受体调节剂，其对骨骼健康和乳腺癌预防有着潜在的效益。日前，一篇发表在国际杂志Breast Cancer Research上题为“Lasofoxifene as a potential treatment for therapy-resistant ER-positive metastatic breast cancer”的研究报告中，来自芝加哥大学等机构的科学家们通过研究调查了拉索昔芬在表达Y537S和D538G的ERα突变体的乳腺癌异种移植物中的抗肿瘤活性，同时他们还评估了拉索昔芬、帕博西尼(palbociclib)和CDK4/6抑制剂组合性疗法在治疗乳腺癌方面的潜力。结果发现，在减少或预防原发性肿瘤生长方面，拉索昔芬优于当前金标准治疗性药物氟维司群，同时其还能有效预防癌细胞在肺脏、肝脏、骨骼和大脑中的转移。

此外，研究者还发现，药物氟维司群和类似的药物常常会引起不想要的、类似于更年期的副作用，但拉索昔芬则能有效预防某些症状。研究者Geoffrey Greene博士说道，该药物除了非常有效之外，其还能更好地改善包括机体骨密度和某些血管运动症状等。大约75%的乳腺癌都是雌激素受体阳性（ER阳性），这意味着，癌细胞拥有特殊的受体来对雌激素产生反应，并能利用其来滋养肿瘤从而促进肿瘤生长；而绝经后的患者通常利用能抑制雌激素产生的药物来治疗，即芳香化酶抑制剂等。

综上，本文中，研究人员首次报道了拉索昔芬在治疗对内分泌疗法耐受的乳腺癌小鼠模型上的抗肿瘤活性，相关研究结果证实了利用拉索昔芬来作为有效的疗法或能治疗表达最常见活性ERα突变的恶性或转移性的ER+乳腺癌。

mRBC-OVA-4-1BBL-IL-12促进免疫记忆和表位扩展，并能利用内源性T细胞，

图片来源：Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-22898-3。

【4】Nat Commun：新一代抗癌细胞疗法出炉！将红细胞改造为人工抗原呈递细胞，有潜力治疗一系列癌症

doi：10.1038/s41467-021-22898-3

在一项新的研究中，美国研究人员描述了他们的异体RCT-aAPC平台的开发、表征和临床前测试。该平台含有与I型MHC（MHC-I）分子结合的肿瘤特异性肽、共刺激配体（4-1BBL）和称为IL-12的细胞因子信号。相关研究结果于2021年5月11日在线发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Engineered red blood cells as an off-the-shelf allogeneic anti-tumor therapeutic”。这些作者在体外和体内证实这种RCT-aAPC能够驱动抗原特异性的T细胞扩增和获得效应功能，并且在临床前小鼠模型中能够控制肿瘤。重要的是，肿瘤控制与长期记忆的产生和表位扩展（epitope spreading）有关，从而实现抵抗不表达原始靶抗原但其他方面相同的肿瘤的疗效。这些功能导致了一种临床候选药物RTXTM-321的诞生，它表达与HLA-A*02：01结合的人乳头瘤病毒（HPV）16 型E7肽11-19（HLA-A2-HPV）、4-1BBL和IL-12。他们发现，RTX-321能诱导HPV抗原特异性原代人类T细胞的激活，而且所有这三种信号都足以实现强大的效应功能和效应记忆细胞的分化。鉴于一些复发性HPV阳性癌症的生存率很低，这项研究表明RTX-321代表了一种有前景的策略，可用于多种肿瘤类型的临床研究。

值得注意的是，RTX-321使HPV特异性的原代人T细胞在体外扩增成为可能，这突出了该平台的潜在治疗应用。这种方法被设计成通过在人类去核红细胞的细胞表面呈现数千个拷贝的生物治疗蛋白来模拟人类免疫生物学，因此不同于其他利用合成受体（如用于CAR-T细胞）的方法，非异体细胞系进行离体T细胞扩增，或合成平台（如脂质体或可生物降解聚合物颗粒）。除了装载肿瘤抗原的MHC I（信号1）外，这些作者使用4-1BBL作为T细胞的共刺激配体（信号2）。4-1BBL与T细胞上的4-1BB的结合促进了T细胞的生存和增殖，增强了效应功能，对免疫记忆的形成至关重要。在CAR-T细胞的临床试验中，与使用CD28结构域相比，纳入4-1BB共刺激结构域有利于中央记忆T细胞（TCM）的产生和更长的T细胞持久性。

这项新的研究提出了一种用于治疗癌症的基于基因工程RBC的aAPC平台，并显示了这种方法在原代人类细胞中的效果。RBC已经在输血医学中使用了几十年，O型阴性献血者的血液可以可靠地输给大多数人。异体工程RBC可以在多个患者中使用，并使用可扩展的制造工艺生产，而不需要TCR-T细胞疗法和CAR-T疗法中使用的复杂、个性化的生产过程。RCT-aAPC平台展示了广泛的抗原适用性，旨在模仿T细胞-APC相互作用的生物学特性，可能作为免疫疗法用于治疗一系列癌症。

【5】Front Immunol：一种新型的抗体-药物组合性策略或有望帮助治疗白血病等多种人类癌症

doi：10.3389/fimmu.2021.618081

由于造血祖细胞能够供应大量血细胞，针对造血祖细胞的治疗性策略对于消除不想要的血细胞（比如白细胞和引发疾病的免疫细胞）往往能产生潜在的好处；然而，由于其拥有多能性，因此靶向作用这些细胞或会损害多种细胞系的产生，并导致严重的副作用，比如贫血及增加机体对感染的易感性；为了最大限度地减少这些副作用，研究人员就需要识别出能够产生特定细胞系的单潜能祖细胞，单核细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞在炎性疾病和肿瘤发生过程中扮演着非常关键的角色。

慢性粒单核细胞白血病(CMML，chronic myelomonocytic leukemia)是一种因单核细胞及其祖细胞过量产生而诱发的一种恶性血液肿瘤，其通常是由造血干祖细胞（HSPCs）的基因突变发展而来；白血病实际上是一种骨髓中造血细胞所诱发的癌症类型。近日，一篇刊登在国际杂志Frontiers in Immunology上题为“An Antibody-Drug Conjugate That Selectively Targets Human Monocyte Progenitors for Anti-Cancer Therapy”的研究报告中，来自东京医科牙科大学等机构的科学家们通过研究描述了一种能抵御慢性粒单核细胞白血病的巧妙策略，即开发出了一种新型抗体-药物偶联物（ADC，antibody-drug conjugate），其中包含有与抗体相连接的毒性药物负荷，这种新型策略能够选择性地靶向作用特殊的细胞系，从而从源头阻断恶性细胞的增殖。

研究者Yuta Izumi表示，此前我们已经识别出了能表达单核细胞标志物CD64的单核细胞祖细胞和前单核细胞，如今我们开发出的这种新型抗体-药物偶联物能将抗CD64的抗体与毒性制剂dPBD（dimeric pyrrolobenzodiazepine）相结合，从而诱导增殖的人类单核细胞受限的祖细胞发生细胞凋亡，但并不会诱导稳定成熟的单核细胞发生细胞凋亡。在患者机体衍生的CMML异种移植实验小鼠模型中，这种抗CD64-dPBD联合策略或能杀灭增殖的单核细胞白血病细胞并阻断其从机体中的骨髓祖细胞产生；此外，包括造血干祖细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和血小板等其它类型的造血细胞并不会受到影响；通过剔除单核细胞的来源，这种名为ADC的信心该策略或许就能消除肿瘤相关的巨噬细胞，并明显减少携带实体瘤的人源化小鼠模型机体中肿瘤的尺寸。

综上，利用研究人员开发的这种新型双管齐下的ADC策略或能选择性对靶向作用患者机体中增殖的单核细胞祖细胞以及白血病细胞，并会对其它细胞系产生最小程度的附带损伤。因此这种新型策略或能作为一种极具潜力的治疗性工具来帮助抵御单核细胞白血病、实体瘤、单核细胞相关的炎性和自身免疫性疾病等多种人类疾病。

双顺反子DuoCAR D1、D2、D3和D4设计、表达和表征。

图片来源：Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abc6401。

【6】Science子刊：肿瘤无处逃！临床前研究表明三特异性duoCAR-T细胞可有效治疗抗原异质性癌症

doi：10.1126/scitranslmed.abc6401

随着靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法（CAR19 T细胞）和靶向CD22的CAR-T细胞疗法（CAR22 T细胞）的出现，对B细胞白血病和淋巴瘤的治疗有了明显的改善。然而， CAR-T细胞治疗后的复发仍是一个障碍，而且有多达50%的接受CAR19 T细胞治疗的患者在治疗后第一年内复发，这些复发患者的相当一部分人表现出CD19抗原丢失。在一项新的研究中，Lentigen研究人员让表达靶向CD19和CD20的串联CAR的慢病毒载体转导原代CD4+ T细胞和CD8+ T细胞，所表达的串联CAR通过P2A自切割肽与靶向CD22抗原的monoCAR操作性连接在一起，据此开发出三特异性duoCAR-T 细胞，并评估了这种三特异性duoCAR-T 细胞解决抗原逃逸问题的能力。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Trispecific CD19-CD20-CD22–targeting duoCAR-T cells eliminate antigen-heterogeneous B cell tumors in preclinical models”。

这些作者构建出4种duoCAR构建体（称为D1、D2、D3和D4），每个构建体的两个开放阅读框都被一个P2A肽隔开，它们在T细胞表面上的表达谱如图1所示。DuoCAR D1由靶向B细胞抗原CD19和CD20的串联单链可变区片段（scFv）结合结构域、来源于CD8的铰链和跨膜结构域、ICOS共刺激结构域、CD3激活结构域以及位于CD3激活结构域之后的第一代靶向CD22的CAR基因、来源于CD8的铰链和跨膜结构域、CD3激活结构域组成。D2与D1相同，只是用OX40结构域代替了ICOS共刺激结构域。D3含有与构建体D2相同的靶向CD19和CD20的串联CAR基因，该串联CAR基因后面是一个靶向CD22的 CAR基因、第二代ICOS共刺激结构域和CD3激活结构域。D4含有靶向CD20和CD19的串联CAR基因和CD27共刺激结构域，还含有靶向CD22的CAR基和ICOS共刺激结构域，此外每个共刺激结构域后面是一个CD3激活结构域。

【7】Nature子刊再发癌症疗法新突破！成功率从20％提高到75％？

doi：10.1038/s41467-021-23244-3

2013年，在美国肿瘤学年会（业内称为ASCO）上，被称为“免疫检查点抑制剂”的药物，因其具有良好的抗肿瘤效果而大放异彩，成为了那届年会上“最耀眼的明星”。同年，美国的“纽约时报”和自然科学界最具权威的“Science”杂志，不约而同地将免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤评为了该年度自然科学领域“十大突破之首”。但并不是所有的癌症患者都对这种免疫疗法产生反应。例如，在黑色素瘤患者中只有20％的患者有几率可以治愈。为何许多免疫应答反应不佳的一个解释是，免疫检查点抑制剂依赖于机体启动免疫应答，然后这种药物会延长免疫应答。如果人体无法将其肿瘤细胞识别为异物，则免疫检查点抑制剂将没有免疫细胞可以发挥作用。因此，如何增强免疫检查点抑制剂等现有免疫治疗药物的效用便变得十分重要。

近日，康斯坦茨大学免疫学家在Nature Communications期刊上发表了一篇题为“PLGA-particle vaccine carrying TLR3/RIG-I ligand Riboxxim synergizes with immune checkpoint blockade for effective anti-cancer immunotherapy”的研究论文。该研究表明，一种新的癌症疫苗可以增强现有免疫疗法药物的积极作用，将治疗成功率从20％提高到75％。在该研究中，研究团队研究出了一种癌症疫苗：“Riboxxim”。这种基于微粒的癌症疫苗使用的是已获批准用于人体的免疫刺激剂，可以启动患者对肿瘤的免疫反应。其能够通过刺激人体的T细胞反应，从而促进免疫检查点抑制药物发挥效用。

体内DNA凝胶诱导的球形脑部癌细胞的致瘤潜力

图片来源：Suzuka, J., et al. Nat Biomed Eng (2021). doi：10.1038/s41551-021-00692-2

【8】Nat Biomed Eng：将癌症连根拔起！特殊双网凝胶或能将癌细胞重编程转换为癌症干细胞 有望开发新型抗癌疗法！

doi：10.1038/s41551-021-00692-2

癌症的复发常常是因为罕见的循环癌症干细胞（CSCs，circulating cancer stem cells）对化疗和放疗产生耐受性所致。日前，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“Rapid reprogramming of tumour cells into cancer stem cells on double-network hydrogels”的研究报告中，来自北海道大学等机构的科学家们通过对6种不同的人类癌细胞类型进行研究，成功在24小时内将癌细胞转换回了癌症干细胞，相关研究结果或有望帮助开发新型抗癌干细胞药物和个体化疗法。

癌症是发达国家中引起人群死亡的主要原因，全球每年大约有超过860万人死于癌症，尽管目前科学家们在癌症疗法研究上取得了一定的进展，但晚期癌症患者的5年生存率依然很低，其中一个原因就是患者机体的癌症组织中含有癌症干细胞，其对化疗和放疗都有一定的耐受性，这些癌症干细胞能作为“根”存在或在机体中循环，从而导致癌症复发。研究者Shinya Tanaka教授表示，癌症干细胞是我们开发抗癌药物的主要靶点，但其却很难以识别，主要是因为其在癌症组织中往往数量很少。理解癌症干细胞的分子机制对于开发新型的癌症疗法具有非常重要的意义。

综上所述，研究人员发现，名为双网凝胶（DN凝胶）的特殊凝胶能将6种类型癌细胞快速重编程为癌症干细胞，且当癌细胞在DN凝胶上生长时，其会形成球状结构并产生诸如SOX2和Oct3/4等指示癌症干细胞的特殊分子标志物。而且，钙离子通道受体和骨桥蛋白对于调节DN凝胶所介导的脑癌细胞干性的诱导非常重要，而且利用相应的受体制剂就能抑制并剔除相应的癌症干细胞。

【9】Nat Med：揭示乳腺癌免疫治疗作用机制并提出预测疗效新方法

doi：10.1038/s41591-021-01323-8

日前，国际杂志Nature Medicine杂志在线刊登了由浙江大学、比利时鲁汶大学和VIB研究所等组成的国际团队的最新合作研究成果。该研究利用单细胞多组学测序技术分析了乳腺癌免疫治疗前后的肿瘤微环境改变，揭示了抗PD-1治疗的作用机制并提出了预测疗效的新方法。近年来以免疫检查点抑制剂（ICB）为代表的免疫治疗药物在多种肿瘤的治疗中取得了巨大成功，大大提升了部分肿瘤病人的生存率和生活质量。近期的乳腺癌临床试验数据表明，ICB联合新辅助化疗可提高患者完全缓解率和无事件生存率，而ICB单药的新辅助治疗也有望成为乳腺癌治疗的常规选项之一。但相较于黑色素瘤和肺癌，以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的ICB疗法在乳腺癌的治疗中表现尚不尽人意，亟需进一步研究病人对此类药物缺乏反应的原因和研发预测新辅助治疗获益人群的新方法来指导精准医疗实践。

该研究对乳腺癌患者进行了“机会窗口” 临床试验，即对29名初诊病人和11名经过新辅助化疗的病人进行肿块细针活检后给予10天左右抗PD-1抗体治疗，然后再手术切除肿块，并对免疫治疗前后的活检和术后肿块组织进行单细胞转录组联合免疫组库测序（scRNA-seq + scTCR-seq）以及单细胞转录组联合蛋白组测序（CITE-seq），并分析了免疫治疗前后肿瘤微环境内细胞组分的变化，从而鉴定出对免疫治疗结局有潜在贡献的特定细胞类型，特别是与T细胞克隆增殖相关联的细胞亚型。

【10】bioRxiv：科学家识别出一种有望治疗肺癌的新型潜在靶点

doi：10.1101/2021.02.05.429803

在癌症研究中，个体化医学疗法往往利用了单一肿瘤中特殊的遗传改变来寻找其弱点并对其进行攻击，很多肿瘤都携带有高水平的突变，这或许是因为一种特殊的抗病毒防御机制—APOBEC系统，其能意外地损坏DNA并诱发突变。对癌症突变特征的分析常常会给研究人员提供突变来源的大量信息，并能指导临床疗法的使用，包括免疫疗法等；尤其是，APOBEC3A（A3A，载脂蛋白BmRNA编辑酶催化多肽样蛋白3A，apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide-like 3A）如今已经成为了癌细胞发生突变的主要驱动因子，其表达会导致DNA的损伤，并会对ATR和CHK1检查点激酶抑制剂疗法变得敏感。

近日，一篇发表在预印版平台bioRxiv上题为“Loss of HMCES is synthetic lethal with APOBEC activity in cancer cell”的研究报告中，来自巴塞罗那科学技术学院等机构的科学家们通过研究发现，名为HMCES的特殊酶类或许一些肺部肿瘤的致命弱点，尤其是携带APOBEC系统所诱发的高水平突变的肺部肿瘤。HMCES是一种与脱碱基位点保护相关的蛋白质，其还能作为对A3A表达耐受的中枢性蛋白。研究者Supek博士指出，阻断酶类HMCES或许会对拥有活性APOBEC系统的细胞（比如很多肺癌细胞）产生很强的破坏性效应，但对于该系统没有激活的细胞却并没有影响，正如在健康细胞中观察到的那样。除了能够展示出对癌细胞的特异性之外，HMCES还能潜在地被药物所靶向作用，这就使其有望成为未来科学家们开发肺癌疗法的一种极具潜力的候选靶点。

综上，研究人员揭示，HMCES的破坏和A3A的表达均会增加癌细胞对电离辐射、氧化性压力和ATR抑制的敏感性，这些策略均是在肿瘤治疗过程中经常使用的方法；因此HMCES或能作为开发A3A表达肿瘤的选择性疗法的一种非常有吸引力的靶点。 （生物谷Bioon.com）