Nature：开发出一种名为Red2Onco的多色报道模型来追踪肠道干细胞生境的致癌驱动重塑机制

2021年6月6日 讯 /生物谷BIOON/ --肿瘤细胞和周围微环境之间的相互作用会促进肿瘤进展、转移和复发，尽管对果蝇的镶嵌分析能帮助研究人员理解这种相互作用，但在脊椎动物机体中设计出平行的研究方法依然比较困难；日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche”的研究报告中，来自剑桥大学等机构的科学家们通过研究开发出了一种创新性的遗传小鼠模型—Red2Onco，其就能帮助检测诱发癌症的最初步骤，Red2Onco的多色标记系统能在单细胞水平上追踪第一次癌变打击后机体肠道中肿瘤的进展程度。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03605-0

对癌症的研究一直受到了细胞转变成为临床可检测的阈值的限制；然而，通过恶性肿瘤的最初阶段在组织学上往往是看不见的，因为这一过程源于单一细胞，在早期阶段，一种所谓的“播种细胞”的过程能获得最初的促癌突变，这也被称为“第一次致癌打击”，同时会被正常的组织完全围绕；为了克服这种障碍，文章中，研究人员就开发了一种实验室系统来解析直到现在科学家们仍然未发现的癌前病变步骤。

研究者Bon-Kyoung Koo说道，随着诸如深度靶向性DNA测序技术的进展，如今科学家们已经注意到了与癌症相关的突变也会出现在正常组织中；而这是非常可怕的；这一转折点就像侦探一样，开始追踪第一个致癌打击。由于大多数人类癌症类型都源于上皮细胞，于是研究人员就决定建立一种遗传模型来分析小鼠机体肠道中首个致癌转化所产生的影响。这种名为Red2Onco的遗传模型是一种多色标记技术，其能帮助追踪从单一突变细胞开始的肿瘤进展过程。在Red2Onco的帮助下，研究人员发现，突变的细胞能为其邻近的非突变细胞创造一种敌对的环境，并大规模地解除对小鼠肠道组织中正常干细胞生境的调节，这是迄今为止研究人员所尝试的最让他们兴奋的方法了。

Red2Onco系统:癌基因相关的多色报道系统。

图片来源：Yum, M.K., et al. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03605-0

利用Red2Onco模型，研究人员就能研究两种独立的“首个致癌打击”所开启的机制，这两种“致癌打击”是两种已知能的原癌基因KRAS和PI3K，其被称为能驱动肿瘤发生的促癌因子；让研究人员意外的是，他们发现，即使在这种第一次致癌打击的情况下，突变的癌前细胞或播种细胞依然会对其邻居产生消极的影响。周围的正常组织会丢失其干细胞，这反过来有利于致癌突变干细胞及其后代的扩展；通过这种转化过程，突变细胞在肠道中的定植就会增加后期致癌的机会，这或许就会诱发癌症。

研究者表示，致癌突变细胞会影响其野生型邻居细胞的命运行为，其中一种是直接通过分泌生长信号，另外一种是间接通过诱导共享组织环境的改变；而利用比较单细胞分析和类器官培养方法，研究人员就能够解析介导细胞串扰的分子机制。本文研究结果意义重大， 研究结果表明，抑制来自致癌突变体的BMP（骨形态发生蛋白，Bone Morphogenic Protein）信号或能减缓其对正常干细胞的负面影响；除了能够检测肿瘤发生的早期事件外，研究人员未来或有望开发出新型干预措施来靶向作用细胞之间的串扰机制。

综上，本文研究结果揭示了癌基因驱动的旁分泌重塑过程或能产生一种特殊的生境，从而对于维持野生型组织非常不利，这或许就能促进致癌克隆所主导驱动的转化过程。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yum, M.K., Han, S., Fink, J. et al. Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03605-0