BreastCancerRes：新型药物拉索昔芬或有望帮助治疗耐药性乳腺癌

2021年5月16日 讯 /生物谷BIOON/ --内分泌疗法如今依然是治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的主要手段，ERα配体结合域的组成型活性突变会使得肿瘤对内分泌药物制剂产生抵抗性。Y537S和D538G是乳腺癌中最为常见的Erα突变，携带这两种ERα突变的乳腺癌往往对药物氟维司群（fulvestrant）的抑制敏感性较低，氟维司群是一种典型的二线内分泌疗法；药物拉索昔芬(Lasofoxifene)是一种选择性的雌激素受体调节剂，其对骨骼健康和乳腺癌预防有着潜在的效益。

图片来源：https://breast-cancer-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13058-021-01431-w

日前，一篇发表在国际杂志Breast Cancer Research上题为“Lasofoxifene as a potential treatment for therapy-resistant ER-positive metastatic breast cancer”的研究报告中，来自芝加哥大学等机构的科学家们通过研究调查了拉索昔芬在表达Y537S和D538G的ERα突变体的乳腺癌异种移植物中的抗肿瘤活性，同时他们还评估了拉索昔芬、帕博西尼(palbociclib)和CDK4/6抑制剂组合性疗法在治疗乳腺癌方面的潜力。结果发现，在减少或预防原发性肿瘤生长方面，拉索昔芬优于当前金标准治疗性药物氟维司群，同时其还能有效预防癌细胞在肺脏、肝脏、骨骼和大脑中的转移。

此外，研究者还发现，药物氟维司群和类似的药物常常会引起不想要的、类似于更年期的副作用，但拉索昔芬则能有效预防某些症状。研究者Geoffrey Greene博士说道，该药物除了非常有效之外，其还能更好地改善包括机体骨密度和某些血管运动症状等。大约75%的乳腺癌都是雌激素受体阳性（ER阳性），这意味着，癌细胞拥有特殊的受体来对雌激素产生反应，并能利用其来滋养肿瘤从而促进肿瘤生长；而绝经后的患者通常利用能抑制雌激素产生的药物来治疗，即芳香化酶抑制剂等。

拉索昔芬对表达野生型ERα和突变型ERα的原发性肿瘤进展的影响效应。

图片来源：Lainé, M., et al. Breast Cancer Res 23, 54 (2021). doi：10.1186/s13058-021-01431-w

然而，大约40%的患者最终会对疗法产生耐药性，更重要的是，有些肿瘤甚至会在雌激素受体中产生突变，从而使其一直处于活跃状态，这就会促进肿瘤对芳香化酶抑制剂产生耐受性，当这一过程发生时，患者机体通常就会更换雌激素受体拮抗剂，比如氟维司群，这些药物能通过阻断雌激素受体滋养癌症而发挥作用。尽管有效，但诸如氟维司群等药物也会给患者带来诸如更年期等副作用表现，包括骨密度下降、潮热和阴道萎缩等，而这些副作用通常会让患者非常不适。

作为一种选择性的雌激素受体调节剂，拉索昔芬最早被开发用来预防骨质疏松症，后来其被发现在不同组织中还具有雌激素和抗雌激素的作用，而这些作者用均是由雌激素受体所介导的，此前研究结果表明，除了能预防骨质流失外，拉索昔芬还能预防乳腺癌，相比其它药物而言其能将ER阳性乳腺癌的发生率降低大约80%的比例。这种药物具有良好的安全性，能保持骨质密度等功能。

尽管目前研究者发现拉索昔芬能帮助预防乳腺癌，但他们并不清楚是否该药物拥有抵御肿瘤的特性；文章中，研究人员对携带能激活ER突变的ER阳性乳腺癌肿瘤的小鼠进行研究，随后他们利用拉索昔芬和氟维司群分别处理不同小鼠，此外，研究者还测试了这两种药物联合帕博西尼后的治疗效果，帕博西尼是一种常见的化疗药物，其能通过抑制乳腺癌增殖来发挥作用。结果发现，当药物单独使用时，相比氟维司群而言，拉索昔芬更能有效地抑制肿瘤生长并降低癌细胞转移，而加入帕博西尼则能改善上述两种药物的有效性，同样地，拉索昔芬/帕博西尼组合是最有效的组合性疗法。与氟维司群相比，无论单独使用还是组合使用，拉索昔芬似乎都更加出色。

拉索昔芬能降低癌细胞在肺脏和肝脏中的转移。

图片来源：Lainé, M., et al. Breast Cancer Res 23, 54 (2021). doi：10.1186/s13058-021-01431-w

除了较少的副作用外，拉索昔芬还能提供多种其它值得注意的好处，与氟维司群（必须进行注射）不同的是，拉索昔芬可以口服，而且有很长的半衰期，这意味着其能在体内停留很长时间。研究者Greene解释道，你想要的就是，每次合成新的雌激素受体，尤其是如果其有突变的话，那么肯定就有一种药物会去阻断它，而拉索昔芬的优势之一就是其就能胜任这项工作。

目前研究人员正在进行2期临床试验，来分析拉索昔芬是否能作为一种二线疗法来帮助治疗携带ER突变的ER阳性转移性乳腺癌的绝经后女性；而一向独立的临床试验也正在招募相关患者，研究者将会将拉索昔芬与一种与帕博西尼相似的药物abemaciclib组合来测试新型组合性疗法的治疗效果。

综上，本文中，研究人员首次报道了拉索昔芬在治疗对内分泌疗法耐受的乳腺癌小鼠模型上的抗肿瘤活性，相关研究结果证实了利用拉索昔芬来作为有效的疗法或能治疗表达最常见活性ERα突变的恶性或转移性的ER+乳腺癌。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Lainé, M., Fanning, S.W., Chang, YF. et al. Lasofoxifene as a potential treatment for therapy-resistant ER-positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res 23, 54 (2021). doi：10.1186/s13058-021-01431-w