运用专门设计的化学探针研究重要癌症靶标

上海科技大学iHuman研究所的科研团队通过与复旦大学药学院合作，确定了多结构域人源SMO（平滑受体）的高分辨率晶体结构。研究结果阐明了受体中的多结构域之间的精确组装和相互作用，以及它们在SMO激活中发挥的协同作用。相关论文于2017年5月17日以“Crystal structure of a multi-domain human smoothened receptor in complex with a super stabilizing ligand”为题在国际知名期刊《自然通讯》（Nature Communications）上在线发表。

SMO受体在与胚胎发育和肿瘤形成相关的Hedgehog信号通路中发挥关键性作用，长期以来一直是科研人员探索的抗癌药物靶标。然而，抗药性一直都是困扰针对SMO的药物开发的主要问题。上海科技大学iHuman研究所研究员、这篇论文的主要通讯作者徐菲表示：“了解SMO结构中的多结构域排列和精确组装，将推进新一代抗SMO药物的开发。该结构提示我们发现了潜在的新配体结合位点和信号调控机制。”

iHuman研究所研究副教授陶厚朝称：“为了稳定多结构域人源SMO蛋白，我们设计了一系列工具配体分子。其中TC114探针可显著稳定受体，并将受体锁定在稳定的单一构象中。”通过进一步优化，博士生张贤君运用#!先进的膜蛋白晶体学和X射线自由电子激光技术，以2.9埃的分辨率破解了结合TC114探针的多结构域SMO结构。张贤君说：“该结构揭示了在多结构域连接中发挥调节作用的铰链区，为针对该铰链区开发新的调节剂提供了线索。”

上海科技大学iHuman研究所所长Raymond Stevens表示：“这是一次出色的团队合作。通过将化学与生物有机联系在一起，了解这一复杂多结构域受体的结构和功能。反过来，该晶体结构也为药物开发开辟了新的途径。”

合作机构包括复旦大学、南加州大学、美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）和GPCR 研究联盟。上海市政府、上海科技大学、国家青年科学家“千人计划”、外国专家“千人计划”和上海浦江人才计划为此次科研工作提供了经费上的支持。