Nature：揭秘神经变性疾病发生过程中tau蛋白产生的分子机制或有望帮助开发相应的新型疗法

2021年5月22日 讯 /生物谷BIOON/ --人类基因组能表达数千种天然翻译转录物（NAT，natural antisense transcripts），从而调节其重叠基因的表观遗传状态、转录、RNA稳定性或翻译。日前，一篇刊登在国际杂志Nature上题为“MIR-NATs repress MAPT translation and aid proteostasis in neurodegeneration”的研究报告中，来自伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究首次揭示了参与控制tau蛋白产生的一层遗传物质，tau蛋白是一种在诸如帕金森疾病和阿尔兹海默病等严重神经变性疾病发生过程中扮演关键角色的特殊蛋白。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03556-6

文章中，研究人员通过对小鼠和细胞进行研究后揭示，这种遗传物质或许是一种较大的非编码基因家族的一部分，该基因家族控制并调节其它相类似的大脑蛋白，比如与阿尔兹海默病发生相关的β-淀粉样蛋白和参与帕金森疾病和路易体痴呆症的α-突触核蛋白等。相关研究结果或为研究人员阐明与神经性疾病相关的蛋白质产生和被控制的机制提供了新的认识，并有望帮助开发新型疗法来治疗一系列痴呆症相关的疾病。

研究者Roberto Simone博士说道，tau蛋白在脑细胞内部发挥着重要作用，其有助于稳定并维持细胞骨架结构，从而促进不同的物质被运输到机体所需的地方。我们都知道，过多的tau蛋白是有害的，过量且未使用的tau蛋白会转化成为有毒物质，从而负责损伤细胞并驱动退行性疾病的传播和扩展；然而，尽管tau蛋白已经被研究了超过30年了，但目前研究人员还并不清楚tau蛋白的产生是如何被控制的。

基于实验室的研究，研究人员识别出了一种名为反义长链非编码RNA（lncRNA）的特殊遗传物质，其并不会直接制造tau蛋白，而是帮助调节、微调并抑制脑细胞内蛋白质的产生，反义lncRNA在tau蛋白的调节中所提供的这种精确性或许会对大脑神经细胞的顺利运行至关重要。研究者Rohan de Silva教授说道，令人激动的是，我们发现，控制tau蛋白的lncRNA或许并不是唯一的，我们都知道参与神经系统疾病发生的其它关键蛋白，包括帕金森疾病中的α-突触核蛋白和阿尔兹海默病发生过程中的β-淀粉样蛋白，其都会被非常相似的lncRNAs所控制。这就意味着，研究人员或许已经找到了能调控参与大脑功能和这些破坏性疾病发生的一系列蛋白质产生的关键。

研究人员希望本文研究结果能帮助开发出新型药物疗法来控制tau蛋白和其它蛋白，而且这些疗法或能改变退行性脑病患者的生命，截止到目前为止，还没有任何疗法能够阻断或减缓这种疾病的进展。其它与tau蛋白相关的神经变性疾病包括皮质基底节变性(corticobasal degeneration，CBD)和进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy，PSP)。

在神经退行性变中MIR-NATs抑制MAPT的转译和促进蛋白质稳态。

图片来源：Simone, R., et al. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03556-6

研究者Silva说道，此前遗传学研究结果表明，携带tau基因特定形式（H1）的个体易于患上帕金森疾病、CBD和PSP等；而我们都知道，携带H1的个体会产生较多的tau蛋白，如今研究人员已经识别出的lncRNA能帮助限制tau蛋白的产生，而且他们使用患者去世后的脑组织进行研究，结果显示，这种lncRNA或许在帕金森疾病患者机体中是处于减少的状态。因此，如果研究人员能找到一种方法来增强lncRNA的水平，或许就能够减少tau蛋白的产生，这或许就能帮助减缓或停止大脑内部细胞的损伤。

这正是科学家们正在研究的问题，具体而言，研究人员正在开发一种基因疗法来将lncRNA运送到脑细胞中，而且他们正在测试这种方法是否能降低小鼠和其它动物模型机体中tau蛋白的水平，如果成功的话，研究人员就希望这种方法能继续进行优化，从而开发出一种能在人类机体中进行测试的方法。本文研究为阐明脑细胞内tau蛋白产生的控制机制提供了新的思路和线索，让研究人员意外的是，相类似的机制或许还参与到了控制其它关键蛋白的产生上，而这些关键蛋白则主要参与其它神经性疾病的发生，因此靶向作用这些机制的测流或许就能有效治疗多种疾病。

综上，本文研究结果阐明了MAPT-AS1（一种大脑中富含的NAT）在tau蛋白病发生过程中扮演的关键角色，同时研究人员还揭示了MIR-NATs对特殊分子IDPs6翻译的严格控制的潜在贡献，这或许与神经变性疾病中蛋白质的稳态存在特别关联。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Simone, R., Javad, F., Emmett, W. et al. MIR-NATs repress MAPT translation and aid proteostasis in neurodegeneration. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03556-6