PNAS：雌激素受体激动剂或能联合雄激素剥夺疗法有效治疗难治性前列腺癌

2021年4月7日 讯 /生物谷BIOON/ --前列腺癌是男性第二大高发癌症，也是引发男性癌症死亡的第五大原因，2018年全球就有130万新发病例以及359，000例死亡病例；雄激素剥夺疗法（ADT， Androgen deprivation therapy）是针对晚期或转移性前列腺癌（pCa）的标准化治疗手段，ADT是利用促黄体激素释放激素激动剂或拮抗剂来诱发男性机体实现化学去势。尽管ADT短期内治疗非常有效，但三分之一的前列腺癌仍然会对该疗法产生一定的耐受性，这种现象被称之为去势难治性前列腺癌（CRPC，castration-resistant prostate cancer），这一机制要么会恢复雄激素受体的信号活性，要么就会促进雄激素的独立性。

图片来源：https://www.pnas.org/content/118/13/e2011269118

雄激素合成抑制剂醋酸阿比特龙（abiraterone acetate）能靶向作用肾上腺来抑制肾上腺和肿瘤自身内部中脱氢表雄酮(DHEA，dehydroepian-drosterone )的合成，同时恩杂鲁胺（Enzalutamide）又能作为雄激素受体的阻断剂；然而，尽管这些疗法都能够增加致死性前列腺癌患者的生存率，但其有效性往往是暂时的，因此研究人员就迫切需要寻找针对前列腺癌的新型药物作用靶点。日前，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Estrogen receptor β and treatment with a phytoestrogen are associated with inhibition of nuclear translocation of EGFR in the prostate”的研究报告中，来自休斯顿大学等机构的科学家们通过研究发现，雌激素受体β(ERβ，estrogen receptorβ)激动剂或能联合ADT作为一种新型有效的前列腺癌治疗性手段。

在良性前列腺增生患者中，ERβ的活性能抑制非那雄胺所诱导的EGFR核转运。

图片来源：Wan-fu Wu, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2011269118

ERβ是一种肿瘤抑制子，其表达会随着前列腺癌的不断进展而丧失，而其在前列腺癌治疗和预防过程中所扮演的关键角色已经被科学家们研究了20多年；其功能的丧失会限制ERβ激动剂在治疗晚期前列腺癌中的应用；这篇研究报告中，研究人员通过研究发现，表皮生长因子受体（EGFR）的核转运或能被治疗前列腺癌的ERβ激动剂疗法所靶向作用。

如何在前列腺癌中预防EGFR的核转运呢？通过进行组织阵列连续切片的免疫染色，研究人员发现，ERβ在腔内细胞和基底细胞中均有表达，但雄激素受体仅会在腔内上皮细胞中进行表达，而并不会在基底细胞中进行表达，这就是为何ADT能够有效预防雄激素受体阳性的癌细胞扩散而不会对基底细胞产生任何效应的原因了。

研究人员发现，基于药物非那雄胺(finasteride)的疗法或许与EGFR的核转运水平增加直接相关，但利用非那雄胺和ERβ激动剂异黄酮（isoflavone）联合治疗前列腺癌患者时，EGFR核转运的水平就会明显下降；因此，通过预防前列腺癌中EGFR的核转运，ERβ激动剂或许就能有效用来避免酪氨酸激酶驱动的癌症的发生。

前列腺和前列腺癌中ERβ和EGFR的表达情况。

图片来源：Wan-fu Wu, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2011269118

综上，本文研究提供了进一步的研究证据表明，ERβ激动剂或能作为一种治疗特定形式前列腺癌的新型疗法。在前列腺癌患者中，ERβ的表达与EGFR的核转运存在负相关性，ADT联合恩杂鲁胺的组合性疗法或能促进EGFR的核转运，EGFR的核转运与前列腺癌患者复发率的升高存在正相关性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Wan-fu Wu, Li Wang, Nicholas Spetsieris, Myrto Boukovala, et al. Estrogen receptor β and treatment with a phytoestrogen are associated with inhibition of nuclear translocation of EGFR in the prostate, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2011269118