MolCell：抑制关键细胞材料的合成来减缓肿瘤的生长

2021年4月19日 讯 /生物谷BIOON/ --哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTORC1，Mammalian Target of Rapamycin Complex 1)能调节机体代谢和细胞生长来对营养物质、生长和致癌信号产生反应。日前，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“mTORC1 stimulates cell growth through SAM synthesis and m6A mRNA-dependent control of protein synthesis”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，很多癌症或许都会拦截mTOR代谢通路来促进癌症生长和增殖，并抑制减缓肿瘤生长的信号通路。

图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276521001775?via%3Dihub#!

通过利用蛋白质合成通路来抑制关键材料的产生或许能作为一种减缓肿瘤生长的有效策略；在癌细胞中，mTOR一直处于开启状态，即其能刺激生物合成来促进肿瘤细胞生长和增殖，这种抑制剂或能与其它疗法联合使用来强烈降低肿瘤的生长；mTOR信号通路能在营养物质供应充足的情况下来调节细胞的生长，并帮助控制整个机体的代谢状况，该途径或能作为一种传感器，如果细胞能获得足够的营养物质，那么这一通路就会激活并促进蛋白质的生物合成。

在很多癌症中，mTOR信号通路能被一直激活，并能促进癌细胞的异常生长和增殖，在诸如淋巴管肌瘤病（LAM）和结节性硬化症（TSC）等罕见遗传性疾病中，这一通路往往会被上调，其中的非癌变组织会在机体多个部位生长。然而，目前研究人员对于mTOR激活在癌症和肿瘤综合征中的特殊效应并没有进行充分地研究，本文研究中，研究人员利用癌症小鼠模型和癌细胞系进行研究调查了癌细胞是如何利用mTOR的。他们发现，包括乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等多种类型的癌症往往拥有不同的mTOR调节机制，但所有癌症都会表现出激活mTOR的特殊基因。研究者Ben-Sahra教授说道，癌症中往往有驱动这些事件发生的不同突变，但其都有一个共同点，那就是较高水平的mTOR信号。

mTORC1所介导的生物学通路。

图片来源：Elodie Villa，et al. Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.03.009

这种激活与正常细胞是不同的，因为mTOR信号对于所有的细胞生长都非常关键，癌症驱动的mTOR激活会特异性地产生大量的S-腺苷蛋氨酸（SAM），其是一种蛋白质合成所需的代谢产物。研究人员并不想靶向作用机体中每个地方的mTOR，因为这或许会产生一些讨厌的副作用，但这种新型代谢通路对于癌症生长非常重要，因为其处于高度激活状态。为了研究这一现象，研究人员开发了一种异种移植模型，即将患者机体衍生的癌细胞移植到小鼠体内并对这些受试小鼠应用SAM抑制剂，尽管这些抑制剂最初是被用作生物医学研究而设计的工具，但其同样也能减缓癌症生长且并不会产生严重的副作用。结果发现，所有增殖的癌细胞都受到了影响，但小鼠机体并未表现出任何明显的副作用。因此，这种抑制剂或能作为一种新型工具来辅助患者的癌症治疗。

SAM抑制剂能明显降低人类乳腺癌模型中癌症的生长。

图片来源：Elodie Villa，et al. Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.03.009

研究者Elodie Villa指出，进一步研究后我们发现，mTORC1能通过控制蛋氨酸腺苷转移酶2α（MAT2A，methionine adenosyltransferase 2 alpha）的表达来刺激主要甲基供体SAM的合成，作为mTORC1的下游转录因子，c-MYC能直接与MAT2A的内含子1结合并促进其表达。此外，mTORC1还能增加WTAP（Wilms肿瘤1相关蛋白，Wilms’ tumor 1-associating protein）蛋白质的丰度，WTAP是人类N6-甲基腺苷（m6A）RNA甲基转移酶复合体的正向调节亚基。通过控制MAT2A和WTAP的水平，mTORC1的信号就能刺激m6A的修饰来促进蛋白质的合成和细胞生长，MAT2A抑制所导致的胞内SAM水平的下降会降低m6A的RNA修饰水平、蛋白质的合成率以及肿瘤的生长。

综上，研究人员发现，mTORC1或能通过控制SAM和WTAP的水平来调节m6A的RNA修饰从而来启动合成性细胞生长的翻译机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Elodie Villa，Umakant Sahu，Brendan P.O’Hara, et al. mTORC1 stimulates cell growth through SAM synthesis and m6A mRNA-dependent control of protein synthesis, Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.03.009