Nature子刊解读！科学家成功绘制出癌变前健康乳腺组织的早期变化图谱或有望改善乳腺癌患者未来的诊疗！

2021年3月20日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Time-resolved single-cell analysis of Brca1 associated mammary tumourigenesis reveals aberrant differentiation of luminal progenitors”的研究报告中，来自英国癌症研究院等机构的科学家们通过研究绘制出了早在任何肿瘤出现之前就已经在看似健康的乳腺组织中出现的一些早期变化，这或许对于乳腺癌的早期诊断具有非常重要的意义。

研究者表示，在癌变前，携带BRCA1基因突变的乳腺细胞就会经历类似于女性在怀孕期间常见的变化。这项研究中，研究者Karsten Bach等人着手开发了一种新方法来检测受BRCA1影响的乳腺细胞所发生的早期变化，研究结果提示，其正在向乳腺癌方向发展。研究者Karsten Bach说道，在过去几十年里，科学家们已经对乳腺癌中存在的突变进行了编目分析，然而他们并不知道的是，这些突变到底是如何影响机体健康乳腺细胞的？由于这一研究项目在人类研究中极具挑战性，因此研究人员转向对强大的小鼠模型进行研究，如今他们在小鼠机体肿瘤出现之前的时间窗口分析了小鼠乳腺组织所发生的变化。

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什么是BRCA1突变？

有些人生来就会遗传BRCA1基因突变，其会增加个体患特定癌症的风险，BRCA（BRCA1或BRCA2）基因中的任何一个基因出现错误都会显著增加个体在年轻时患乳腺癌以及卵巢癌的风险。据估计，每1000人中就有3-5人携带BRCA1或BRCA2的基因突变，不过一些人群的患病率明显会更高一些。

2013年，明星安吉丽娜朱莉就为了降低其患乳腺癌的风险做出了切除乳腺的决定，很多女性在发现自己携带BRCA1基因突变后，都会选择进行手术来切除乳腺组织，即乳房切除术。尽管有专家推测，携带错误版本的BRCA基因意味着女性在其80岁之前有70%的机会会患上乳腺癌，但并非所有携带BRCA1的女性都会发展为乳腺癌。因此，对于一些人群而言，这种改变其生活质量或挽救生命的手术或许是不必要的，或者至少可以推迟到发现早期的预警信号。

一个意外的发现

这项研究中，研究人员分析了15只携带BRCA1突变的小鼠随着机体衰老机体的乳腺组织，旨在在小鼠机体出现肿瘤之间寻找其组织所发生的变化。让科学家们不可思议的是，研究人员在BRCA1小鼠机体中发现了一些通常只在动物怀孕并开始分泌乳汁时才会出现的特性细胞，尽管这些动物并没有怀孕。这意味着，BRCA1突变会诱发乳腺组织模拟怀孕时的状态，在组织癌变前发生。

研究者Bach说道，我们一开始或许给了错误的小鼠，随后我们意识到，BRCA1突变似乎会导致乳腺组织中的细胞表现地像小鼠怀孕一样。研究者认为，BRCA1突变的存在或会在乳腺中称之为腔内祖细胞的干细胞中诱发开启通常在怀孕状态下才会被激活的途径，当这些通路被激活时，相关的信息就会指导细胞转化为肺泡细胞，并构成乳腺中的腔室，以利于在人身晚期分泌乳汁。

尽管目前已知的BRCA1驱动的三阴性乳腺癌就产生于这些干细胞，但研究人员并不清楚其是如何因突变而发展起来的。研究者Sara Pensa表示，围绕BRCA基因突变的一个奥秘就是，其到底是如何显著增加女性患乳腺癌风险的，而不是引发肾脏或者肺脏患癌风险？似乎在机体孕期状态下被激素所开启表达的乳腺细胞中的特定通路会被BRCA1突变所诱发，并促进细胞失控生长。

正如研究人员发现的那样，这些变化或许发生在很早的时候，即在任何肿瘤被发现之前，因此研究者推测，这些细胞改变的标志物或能被用来监测处于乳腺癌风险的人群，同时还能告知患者何时能够进行乳腺切除术。

这对于携带BRCA1突变的女性意味着什么？

随后研究人员对12名携带BRCA1突变且进行了预防性乳腺切除术的女性机体中的乳腺细胞进行了分析，让他们感到惊讶的是，12名女性中仅有4名女性机体中指示肿瘤开启早期阶段的标志物达到了可检测到的水平，这就表明，大部分女性在接受手术时，其机体发生肿瘤的风险仍然很低。目前这项研究工作尚处于早期研究阶段，后期还需要进行更大规模的临床试验，研究人员希望能基于本文研究结果开发一种新型的血液检测技术来检测BRCA1乳腺细胞中发生的早期改变。

未来，临床医生将会对携带BRCA1突变的风险女性进行筛查来帮助确定何时鼓励其进行预防性的手术切除术；对于一些携带BRCA1突变的女性而言，这或许会给其生活带来重大的变革，因为她们或许可能在后期并不需要进行乳腺切除术。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Bach， K.， Pensa， S.， Zarocsinceva， M. et al. Time-resolved single-cell analysis of Brca1 associated mammary tumourigenesis reveals aberrant differentiation of luminal progenitors. Nat Commun 12， 1502 (2021). doi：10.1038/s41467-021-21783-3

【2】Changes detected in BRCA1 breast cells before they turn cancerous

by Cancer Research UK