PNAS解读！为何母源性压力会诱发特发性早产的发生？

2021年3月23日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一篇刊登在国际杂志PNAS上题为“Decidual cell FKBP51–progesterone receptor binding mediates maternal stress–induced preterm birth”的研究报告中，来自南佛罗里达大学等机构的科学家们通过研究揭示了母源性压力诱发特发性早产的分子机制。

早产是引发美国新生儿死亡和疾病发生的主要原因，但其背后的分子机理目前研究人员尚不清楚；大约40%-50%的早产（只怀孕37周以前的分娩）推测都是特发性的，也就是说，其是因为不明原因的分娩或自然分娩所引起的。此外，与抑郁症、创伤后应激障碍相关的母源性压力和胎儿压力都与未知原因的早产密切相关。这项研究中，研究人员通过研究首次揭示了一种新机制，或能帮助解释孕妇心理或生理上的压力如何诱发特发性早产。研究者发现，名为皮质醇（cortisol）的激素或能通过应激反应蛋白FKBP51与孕激素受体结合来抑制子宫内孕激素受体的功能，这就会减少刺激孕妇生产的孕激素受体的活性。皮质醇是一种“战斗或逃跑”激素，其对于调节机体对压力的反应至关重要。

图片来源： USF Health/University of South Florida

医学博士Charles J. Lockwood说道，这项最新研究填补了科学家们理解正常分娩以及压力诱发的早产机制等研究领域长期存在的研究空白。孕激素（孕酮）能够减少子宫的收缩，其维持持续的水平对于预防婴儿早产至关重要；减少子宫内孕酮受体的表达和信号或能刺激孕妇分娩，在大脑中，FKBP51基因表达水平的上升与压力相关的机体障碍风险增加直接相关。此前研究人员通过研究发现，从妊娠期开始，人类正常的分娩（37-42周孕期）与机体孕酮受体的表达减少以及FKBP51基因的表达水平上升有关，尤其是在母体蜕膜细胞中，即子宫的特殊内衬细胞。

这项研究中，研究人员重点分析了母源性压力诱导的特发性早产发生的机制，研究人员对人类母源性的蜕膜细胞和小鼠模型进行实验研究，其机体中能制造FKBP51的FKBP5基因被敲除了。研究结果揭示了一种新型的功能性孕激素退出机制；其是由母体压力诱导的子宫内FKBP51的过度表达和FKBP51-孕激素受体结合水平的增加所诱导；这会降低孕激素的效应并诱发孕妇早产；研究者发现，Fkbp5敲除小鼠（剔除了编码FKBP51的基因）能够表现出妊娠期延长，而且其还会对母源性压力诱导的早产产生耐受性。

这项研究中，研究人员得出的主要结论包括：1）FKBP51的水平会升高，而且相比妊娠年龄匹配的对照女性机体的蜕膜细胞而言，结合孕激素受体的FKBP51在特发性早产的孕妇机体的蜕膜细胞中会明显增加；2）研究人员首次发现，Fkbp5缺失的小鼠对母源性压力诱导的早产完全耐受，而且小鼠还会展现出较长的妊娠期，同时伴随全身孕激素水平的缓慢下降，这就表明，FKBP51在孕期的长短以及分娩的开启方面扮演着关键角色；3）相比非压力的野生型小鼠或处于非压力状态/压力状态下的FKPB5敲除小鼠，当暴露于压力状况下时，携带完整FKBP5基因及FKBP51蛋白处于正常水平的小鼠往往会更早地分娩。综上所述，研究结果表明，FKBP51或许在机体分娩和压力相关的特发性早产过程中扮演着关键角色，抑制FKBP51或有望作为一种新型疗法来预防孕妇特发性早产的发生。

目前，注射黄体酮能作为唯一被批准的药物来帮助预防此前发生过早产的高风险孕妇再次出现早产；然而，其有效性并没有得到最近一项大规模临床试验的正式，这或多或少引发了研究人员的争论；这项研究中，研究人员表示，在特发性早产过程中孕激素受体活性的下降或许就能够解释为何补充孕激素仍然明显缺乏效果。37周之前出生的婴儿（尤其是34周之前出生的婴儿）都会面临长期的健康问题，包括儿童肺部或心脏疾病以及神经发育迟缓等，随着妊娠周数增加，婴儿出现不良后果的风险/可能性就会下降。

最后研究者Guzeloglu-Kayisli表示，通过将孕妇妊娠期延长两三周来预防特发性早产的发生或能让新生儿获益，因为其提供了新生儿肺脏和大脑发育成熟所需要的关键时间；本文研究结果还强调了利用FKBP51抑制剂来作为减少压力相关早产风险的靶向性疗法的重要性和应用意义。后期人员还将继续深入研究开发有效预防孕妇特发性早产的新型靶向性疗法或干预措施。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Ozlem Guzeloglu-Kayisli，Nihan Semerci，Xiaofang Guo， et al. Decidual cell FKBP51–progesterone receptor binding mediates maternal stress–induced preterm birth， Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). doi：10.1073/pnas.2010282118

【2】Study reveals process to explain how maternal stress triggers idiopathic preterm birth

by University of South Florida