Nature：人脐带血中的蛋白TIMP2有望逆转衰老

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现人脐带血能够提高年老小鼠的学习和记忆能力。他们鉴定出一种在人脐带血中大量存在但随着年龄增加而显著下降的蛋白当被注射到年老小鼠体内时也具有相同的效果。这些发现可能导致人们开发出新的疗法来治疗年龄相关的心智能力下降。相关研究结果在线发表在2017年4月19日的Nature期刊上，论文标题为“Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice”。

论文通信作者、斯坦福大学医学院神经病学与神经科学系教授Tony Wyss-Coray博士说，“神经科学家已忽视和仍然正在忽视的是，你血液中的某种东西能够影响你的思考方式。”

在早前的一项广受讨论的研究中，Wyss-Coray实验室已证实直接灌注年轻小鼠的血浆（即血液中不含细胞的部分）有益于年老小鼠。

这项新研究是首次证实人血浆能够有助提高年老小鼠的记忆和学习能力。Wyss-Coray和论文#$作者Joseph Castellano博士说，这就提示着类似的效果也存在于人体内。他们提出从药物开发的角度来看，有希望的是，单个蛋白在很大程度上能够再现这些益处。

血液中年龄相关的变化

通过比较来自19岁到24岁的人、61岁到82岁的人和脐带血的血浆，这些研究人员鉴定出多种蛋白发生年龄相关的变化。

这些研究人员猜测这些变化可能影响着大脑中的海马体区域。对小鼠和人类而言，海马体在将经历转化为长期记忆中发挥着至关重要的作用。特别地，海马体对有助你记住空间信息和自己亲身经历的事件信息是必不可少的。

Wyss-Coray说，鉴于很大程度上不为人知的原因，海马体特别容易受正常衰老的影响。他说，“随着年龄的增加，海马体发生退化、丧失神经细胞和萎缩。”学习和记忆的能力很难保持一致。海马体退化也是阿尔茨海默病的一种早期的表现。

为了区分老年人血液、年轻人血液、人脐带血对海马体功能的影响，这些研究人员利用免疫缺陷的实验室小鼠开展研究，这些小鼠多次接受人血浆注射，而且不会经历负面的免疫反应。在接受人血浆注射之前的实验表明像它们的免疫功能正常的同类那样，这些小鼠的海马体活动、完整性和再生能力在老年时会下降---确实，下降得有点更快。

年老的免疫缺陷小鼠要比年轻的小鼠在记忆和学习的测试中表现得更差。其中的一项测试，即巴恩斯迷宫（Barnes maze），利用一个可旋转的圆形平台开展测试。该平台的直径122cm，高40cm。相对于周围的环境，这个平台是光亮和敞开的。该平台的周边也充满着圆洞。一个圆洞附着到一个管子，该管子与其下面的一个黑暗、狭小的箱（即目标箱）相连接，经过训练后，小鼠等动物可以学习和记忆目标箱的位置。通过这个管子，受到惊吓的小鼠能够找到黑暗和安全。其他的圆洞为空洞，不与任何物体相联。

海马体功能改善

当年老的小鼠在两周内每四天接受人脐带血血浆注射时，海马体功能的很多指标显著地发生改善。另一方面，来自老年人的血浆一点都不会起作用，而年轻人的血浆诱导中间效应。相比于接受生理盐水而不是血浆注射的同龄小鼠而言，接受人血浆注射的年老小鼠在巴恩斯迷宫和其他的测试中的表现显著改善。

人脐带血中的某种成分让年老小鼠的大脑表现得更加年轻。为了发现它是什么，Wyss-Coray和他的同事们测量了不同年龄组的人和小鼠中的血浆蛋白水平，以便寻找这两种物种同时具有哪些蛋白，以及哪些蛋白的水平随着年龄的增加发挥着类似的变化。一种蛋白特别地吸引着他们的关注：在一项旨在寻找一种能够增加大脑中的神经细胞活性的物质的实验室测试中，该蛋白在很大程度上增强这种活性。这种蛋白，被称作金属蛋白酶2组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteases 2， TIMP2），属于已知的4种TMIP蛋白家族中的一种。

将TIMP2注射到年老小鼠体内能够在很大程度上再现人脐带血的有益效果。它甚至恢复了这些小鼠的筑巢能力。利用可获得的材料（如这些研究人员提供的棉花团）筑巢是小鼠的一种本能，但是这种本能在很大程度上在年老时丧失了。但是，接受缺乏TIMP2的人脐带血血浆注射的年老小鼠在学习和记忆上并没有得到改善。注射TIMP2中和抗体到年轻的正常小鼠（通常在记忆能力中表现良好）体内会#@破坏它们超凡的记忆能力。

Castellano说，“TIMP2在大脑中的影响已得到少量研究，但是并未得到大量的研究，而且对衰老的影响也并未获得研究。在我们的研究中，它再现了我们利用人脐带血获得的记忆和学习影响。它似乎是通过改善海马体功能来做到这一点的。”