Blood：工程化开发的安全开关或能抑制CAR-T细胞免疫疗法治疗所产生的严重副作用！

2021年3月8日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Blood上的研究报告中，来自UNC Lineberger综合癌症研究中心等机构的科学家们通过研究成功利用一种实验性的安全开关降低了时有发生的疗法副作用的严重程度，这种安全开关能作为嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T疗法）的一部分，而后者是一种新型的免疫疗法。这一研究进展是研究人员利用CAR-T疗法在治疗难治性急性B细胞白血病患者的临床试验中发现的，其证明了携带安全开关的CAR-T免疫疗法的扩大使用案例。

在使用CAR-T疗法时，来自患者机体免疫系统的T细胞能被修饰来表达部分抗体结合癌细胞表面的蛋白，当输回患者体内后，修饰后的T细胞就能寻找并攻击患者机体全身的癌细胞，当利用这种疗法治疗时，白血病或淋巴瘤患者常常会经历疾病的完全缓解，但有时仍然会经历疗法的毒性作用，其或许是危及生命的，因为修饰后的T细胞会在患者体内诱发炎性反应或神经系统毒性作用。

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当利用包括药片和输注药物在内的标准癌症疗法治疗时，医生们会干扰或降低药物剂量以应对疗法所产生的毒性作用；在以细胞为基础的免疫疗法中，当细胞被输注到患者体内后这一过程似乎是不太可能发生的，因此研究人员就工程化修饰T细胞使其携带一种名为iC9（诱导性caspase-9）的安全开关，如果出现毒性作用，其就会被激活表达；当注入药物rimiducid就能诱发开关激活caspase-9的表达，从而潜在降低因CAR-T疗法所产生的严重副作用。

医学博士Matthew Foster说道，这项研究中，我们在临床试验中工程化修饰并产生了多种CAR-T细胞，在这种情况下，我们就能通过增强安全性产生能给患者带来益处的专门的CAR-T细胞，最后通过联合研究我们就能使用安全性开关诱发的药物rimiducid。文章中，研究人员招募患者进行早期临床试验来确定是否携带iC9安全开关的新型CAR-T细胞疗法是安全的，且能有效抵御复发性或难治性的B细胞急性淋巴细胞白血病。

研究者表示，其中一名26岁的女性在输注CAR-T细胞后经历了严重的副作用，即免疫效应细胞相关的神经毒性综合征，其临床医生通过给予其rimiducid来激活iC9安全开关快速降低了副作用的严重程度，正如研究人员预期的那样，这种安全开关能在四小时时间内将机体中循环修饰T细胞的数量降低将近60%，而且在24小时时间内这一比例能够达到90%以上；这种药物近乎能够在一天内消除疗法所产生的毒性副作用。

医学博士Gianpietro Dotti说道，尽管这个案例研究只记录了一个病人的研究结果，但这种药物如此成功如此迅速的发挥作用给了我们很大的希望，未来或有望广泛应用于白血病患者的治疗过程中去。值得注意的是，虽然药物rimiducid能够减缓疗法所产生的毒性作用，但其同时也减少了90%的iC9 T细胞，但这似乎仍然足以提供足够的T细胞来维持机体的抗癌免疫反应。下一步研究人员将会深入研究在较低毒性作用的患者体内低剂量药物rimiducid所产生的效应，其或能作为一种方法来干预早期的毒性作用并抑制严重的毒性作用。

考虑到这些研究结果和接受CAR-T细胞疗法治疗的B细胞急性淋巴瘤患者中确定的高应答率，研究人员有理由相信2021年他们将能实现一个更高的标准，并能让更多患者从疗法中获得安全性和有效性。最后医学博士Jonathan Serody指出，如今我们看到了使用携带内置安全开关的CAR-T细胞疗法治疗其它癌症的潜力，使用安全开关的能力或许就能帮助我们治疗更多实体瘤患者，这些患者或许也会担心CAR-T细胞疗法会影响其机体的非癌变组织；在这些情况下，通过激活安全开关或许就能消除疗法所产生的毒副作用。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Matthew C Foster, Barbara Savoldo, Winnie Lau, et al. Utility of Safety Switch to Abrogate CD19.CAR T Cell-Associated Neurotoxicity, Blood (2021). DOI: 10.1182/blood.2021010784