PNAS解读！中国科学家有望开发出治疗神经系统疾病的新型疗法！

2021年2月28日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“SOX9-COL9A3–dependent regulation of choroid plexus epithelial polarity governs blood–cerebrospinal fluid barrier integrity”的研究报告中，来自中国香港大学等机构的科学家们在治疗神经性疾病研究领域取得了重大研究进展。文章中，研究人员发现，SOX9蛋白是脉络丛（Choroid plexus）功能的重要调节因子，其能确保脑脊液的正确组成；相关研究结果或能帮助科学家们理解血液-脑脊液屏障背后的分子调节机制，并未开发新型预防和治疗神经发育障碍的新型治疗性策略奠定一定的基础。

血液-脑脊液屏障的功能异常在多种神经系统疾病中非常常见

脑脊液是一种透明、无色的体液，其围绕着大脑和脊髓，为其提供缓冲的功能并防止其受损；同时脑脊液也是大脑的营养输送和废物清理系统。这种主要的体液能被脉络丛的区域产生并分泌；脉络丛由改良的上皮细胞组成，这些细胞围绕着毛细血管和结缔组织的核心；脑脊液能过滤血液，并限制有害的分子进入中枢神经系统，从而就能形成血液-脑脊液屏障，来保护神经系统和大脑。

图片来源：The Chinese University of Hong Kong

有研究证实，诸如自闭症和阿尔兹海默病等多种神经发育障碍都与脉络丛功能性损伤直接相关；先天性脑积水发生的主要原因之一就是大脑脑室中脑脊液的异常积累，每1000个新生儿中就有1名新生儿会受到这种影响；此外最近研究发现，并非中枢神经系统中的神经元或胶质细胞，而是SARS-CoV-2感染脉络丛，导致上皮血液-脑脊液屏障被破坏，并导致神经系统并发症的发生；尽管脉络丛在大脑稳态和发育过程中扮演着举足轻重的作用，但血液-脑脊液屏障如何在脉络丛中进行调控，科学家们依然不清楚。

有研究表明，脉络丛中的SOX9对于预防不希望的分子渗透入脑脊液中至关重要。研究者KWAN Kin Ming教授等人一直致力于研究小脑中神经细胞发育的遗传调控机制，此前实验中，他们观察到，实验室小鼠脉络丛上皮细胞中SOX9基因缺失后会导致脑积水的发生，这引起了他们极大的研究兴趣，进一步研究后，研究人员发现，SOX9功能的缺失会导致血液-脑脊液屏障高渗透性的异常增加。

在正常情况下，脉络丛能抑制血液中的分子自由进入脑脊液中，而SOX9功能的丧失则会导致荧光示踪剂通过脉络丛进入脑脊液从而进入大脑组织中。在SOX9功能缺失的情况下，突变小鼠机体中脑脊液血源性蛋白的水平会急剧增加并异常堆积，这也是脑积水患者最常出现的症状，这种脑脊液组成的变化也会明显影响小鼠大脑的正常发育。通过RNA测序，研究人员发现，SOX9是脉络丛中上皮合成胶原蛋白IX的必要条件；随后研究人员利用子宫内基因暂时性敲除的方法，证明了缺失胶原蛋白IX的小鼠与SOX9突变体的血液-脑脊液屏障障碍表现出了密切的相似性。胶原蛋白IX的缺失明显会增加基底膜的脆弱性，从而就会扰乱维持上皮细胞极性所需的极化微管动态及紧密的连接结构，这些密切连接存在于相邻的上皮细胞之间，是限制未经授权的分子通过脉络丛的关键。

最后研究者Kwan解释道，该研究领域的最新研究进展表明，异常通透的血液-脑脊液屏障与神经发育障碍明显相关，比如先天性脑积水和自闭症谱系障碍等；为了理解如何预防对这一屏障的突破，或者如何修补可渗透地屏障，研究人员就必须理解血液-脑脊液屏障功能背后的调节机制；以干预血液-脑脊液屏障或修饰脑脊液组分为目标的治疗性策略或有望成为治疗神经发育障碍和神经系统疾病的有潜力的方法；基于当前本文研究结果，目前研究人员正在尝试利用脉络丛的功能来缓解脑脊液相关的神经系统疾病的进展。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Keng Ioi Vong，Tsz Ching Ma，Baiying Li， et al. SOX9-COL9A3–dependent regulation of choroid plexus epithelial polarity governs blood–cerebrospinal fluid barrier integrity， Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI： 10.1073/pnas.2009568118

【2】Study brings new direction for treating neurological diseases

by The Chinese University of Hong Kong