中国科学家发现致胖细菌 追寻药食同源

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　　原标题：重新发现肠道细菌

　　微生物组学是当今生命科学最热门的领域之一，在此基础上，中国科学家首次确定了一种细菌是肥胖的病因。这个拿自己做试验的科学家成功减肥的故事，也从肠道微生物学的角度，寻找到一个诠释古老中医药理论的新途径

　　合体的毛衣下没有隆起的肚腩，72公斤，对于身高173厘米、年满50岁的赵立平来说，“刚刚好”。但在四年前，他还是个体重90多公斤的大胖子。今年6月，连同瘦身前后的对比照片一起，他的减肥故事登上了美国《科学》杂志。赵立平的隆重“出场”，不仅因为他的研究领域正巧符合当期杂志的封面主题——“微生物组学”，更因为他是一位勇于把自己当成“小白鼠”的科学家——他通过调节肠道菌群，实现了自己的减肥目标。

　　在2010年美国举行的人类微生物组大会上，赵立平讲述了自己减肥的故事。肠道菌群理论在自己身上的见证，让他更有资格为这个当下大热的学科领域代言。美国华盛顿大学基因组研究所副主任乔治·温斯托克评价说，“赵立平带来了一股清新的空气。令人耳目一新的是，他是以一种置身度外的、客观的、科学的方式来呈现他的研究发现。”

　　尽管如此，上海交通大学教授赵立平并不愿多谈他个人的减肥经验。他认为自己研究的是科学问题，而非养生之道。况且，在中国，仍有人对他的学术研究“不买账”。他曾在一次科普活动上提到“苦瓜与山药有助于减肥”“肠道细菌分为‘好的’和‘坏的’两种”，事后有人就给他扣上了“伪科学”的大帽子。赵立平说，他担心自己被误解为“科学界的张悟本”。

　　发现“致胖细菌”

　　2004年，美国科学院院士、华盛顿大学教授杰弗瑞·戈登和他的同事们做了一个著名的实验，这是科学家在研究肠道菌群与肥胖关系时，用无菌动物做的第一个实验。

　　所有的动物包括人在内，刚出生时，肠道里是没有细菌的。通过生产与哺育等环节的接触，母亲会在第一时间将自己的菌群传递给孩子，因此，母亲与子女、兄弟姐妹之间的肠道菌群会有一定的相似性。科学家将刚出生的小鼠放进一个完全无菌的隔离包里，它们吃的食物、饮用的水与呼吸的空气都是过滤过的。这样饲养出来的小鼠，肠道里始终是无菌的。相比正常小鼠，它们的最大特点是非常的苗条，但当把菌群接回小鼠的肠道，让它们成为正常小鼠，它们的饭量变小了，体重却恢复到正常水平。

　　2006年，戈登将普通饲料换成高脂饲料，重复了上述实验，结果发现：无菌小鼠即使吃高脂饲料也不会发胖，同时它们的代谢率也比有菌小鼠低。也就是说，有菌动物比无菌动物代谢消耗大、吃得少，但体内的脂肪存储反而多，这显然与人们通常认为的“多吃、少运动、多余的热量变成脂肪存起来”的规律相悖。

　　在过去，人们大多从基因的角度来研究肥胖。而戈登的实验，是从肠道菌群这一新的角度，来解释肥胖，认为菌群的“有和无”与体重的“大与小”之间有关联。这个发现非同一般，赵立平说，以前，人们只知道肠道菌群与肠炎有关，但戈登的研究，则是第一次提出，肠道菌群还与肥胖、糖尿病等代谢性疾病都有关系。

　　然而，戈登的研究并非终结之作，他只是打开了通往未知世界的一扇门。肠道菌群有上千种，究竟哪一种与肥胖及代谢病关系最密切，仍然是一个谜。2006年，戈登小组在《自然》杂志上发表论文认为，肥胖主要与“厚壁菌门”相关，而健康人的肠道里则是“类杆菌门”的细菌比较多。可是，他们的这一结论不仅在业界有争论，而且，生物学分类从大到小是“门纲目科属种”，从“门”的层面来考察菌群与肥胖的关系也显得过于粗略。

　　赵立平认为，应该从更微观的层面，比如“种”的层面去追溯菌群与肥胖的关系。在2009年发表在《国际微生物生态学会会刊》(英文简称ISME会刊)上的一篇论文中，赵立平和同事们将小鼠从正常饮食转变为高脂饮食，又重新让其恢复正常饮食，结果发现了80种与饮食改变相关的细菌。根据进一步分析，在肥胖时，小鼠体内较多的是可以产生内毒素的细菌，如硫酸盐还原菌。内毒素可导致人体出现慢性炎症，而炎症则是身体开始被破坏的先兆。吃高脂饲料越多，这类细菌就越多。在健康的小鼠体内，较多的是双歧杆菌一类的有益菌。硫酸盐还原菌属于“变形菌门”，双歧杆菌则属于“放线菌门”，两个菌都与戈登提到的那两个门无关。

　　对肥胖的追根穷源远未结束。赵立平选择了一名体重175公斤、26岁的男性大胖子，试图从他身上探索肥胖的致病菌。“医学上一般认为，对于这么胖的人，营养干预和运动干预都是无效的，唯一的办法是做胃肠的绕道手术。如果我们能够通过改变饮食来调整肠道菌群，使他瘦下来，那就说明我们的理论立得住。”赵立平说。

　　在进行营养干预前，这名肥胖者肠道内最优势的菌群是阴沟肠杆菌，但干预4周后这种细菌就几乎检测不到了。在9周减重30公斤后，患者的身体状况从“三高”等严重的代谢紊乱状态逐步恢复正常。整个实验结束时，他总共减了51.4公斤的重量。

　　赵立平怀疑阴沟肠杆菌可能是引发患者炎症和代谢紊乱的元凶，便将经过处理的该菌接种到无菌鼠体内，同时喂以高脂饲料。结果，小鼠严重地发胖，其肥胖程度与对照组——吃同样饲料的正常有菌小鼠是一样的，而且还出现了糖尿病的特征——胰岛素抵抗。由于戈登等人已经证明无菌小鼠吃高脂饲料不会肥胖，因而可以推论，阴沟肠杆菌是第一个被发现可导致肥胖与代谢紊乱的肠道细菌。

　　由于赵立平的这一实验满足“科赫法则”——确认疾病病原体的金科玉律，因此可以说，阴沟肠杆菌是人体肥胖和代谢紊乱的致病菌之一。之所以说是“之一”，赵立平说，由于人的肠道菌群千差万别，他们推测，导致肥胖的细菌可能有多种。因而，他们的这项工作有开创性意义：它为鉴定更多的参与肥胖和代谢紊乱发生、发展的肠道细菌奠定了基础，同时也建立了一种新的肥胖模型，可用于药物筛选、疗效评价和机理研究诸多方面。这项最新的研究成果于近日在线发表在ISME会刊上。

　　研究肠道菌群与肥胖及糖尿病的关系，对于中国人来说有更重要的含义。在过去30年里，中国人的糖尿病发病率由最初的不到1%升至今天的10%。这主要还是环境的变化，尤其是饮食结构变化所引起的。赵立平说，不同人种对代谢性疾病的抵抗力是不同的，也就是说，白种人即使很胖也不一定患病，而中国人稍微一胖就容易得病。因此，搞清楚什么样的膳食结构与肠道菌群可以避免肥胖，是中国在肠道菌群领域最值得深挖的方向。

　　追寻“药食同源”

　　从南京农业大学分子植物病理学专业博士毕业的赵立平，工作之后接触的，无非是“如何用有益菌来防治大白菜腐烂”之类的问题。一天，研究畜牧问题的同事告诉他，听说细菌可以用来治疗猪和鸡的腹泻，但不知怎么做。这引起了赵立平的好奇，他给了同事一些菌群，其中有一两种菌果然有效。赵立平从此对动物肠道菌群产生了强烈的兴趣。从那以后，他逐渐把研究方向锁定在研究人体内微生物菌群与健康的关系上。

　　与此同时，赵立平自己渐渐变成了腰围115厘米的胖子。婚后两年，他收获了博士学位和一个女儿，以及20公斤的赘肉。后来他去康奈尔大学做博士后，在美国又胖了10公斤，高血压、高血糖、高胆固醇“三高”的症状也相继出现，眼看着他的体型将沿着一个标准中年男人的走势肆无忌惮地发展下去。他曾经试过节食和跑步，但没有什么作用。在读到戈登的文章后，他打算将这一成果先用到自己身上验证验证。

　　用什么食物来改善肠道菌群？赵立平转向中国特有的传统医学寻求灵感。他的父亲是中医的坚定信奉者，曾一天两次服用一种刺鼻的黑色药汤治愈了自己的乙肝。在赵立平幼年生病的时候，父母也常常先带他去找当地有名望的老中医求诊。这些经历，使赵立平在接受了现代科学以后，并没有对中医产生排斥感。他翻阅了《黄帝内经》等典籍，并向中医讨教。其中，中医里“苦寒类食物清热解毒”，“可使米脂入腹，莫使酒脂入肠”等观念，给他留下了深刻印象。

　　2006年，赵立平开始了以苦瓜、山药与粗粮为主的食物疗法。他设想，这些在中医看来是“药食同源”的食物可能能改变消化系统中细菌的生长。两年内，赵立平减去了20公斤体重，血压和胆固醇水平也降了下来。通过对自己的肠道细菌进行检测发现，一种具有抗炎特性的细菌从实验前的检测不出，生长到了细菌总数的14.5%。

　　通过拿自己做实验，赵立平不仅得到了“苗条的身材”，也为自己的科研建立了基本的信心。2009年，他又在太原开始了第一次临床实验。在国际上，对肠道菌群的研究多在动物身上进行。由于物质生活的富足与健康观念的相对落后，今天的中国，已经拥有3.25亿个胖子，几乎就要超越美国成为“胖人的国度”。因此，应赵立平的招募前来报名的胖人非常多，以至于需要在他们中间进行一场“海选”——通过体检来淘汰那些同时患有其他并发症的人，只留下单纯性肥胖患者。他们很快就召集了123名志愿者。

　　他为123名肥胖志愿者确定了一个9周的方案，量身定制膳食，让他们定期接受肠道菌群和代谢参数的检测与监控。他们在规定饮食终止后的14周内对90位患者进行了追踪。93%完成该实验的参与者，体重减轻了约7公斤，同时他们肠道中的产毒细菌减少，有益菌增多。

　　赵立平的人群试验赢得《科学》杂志关注的原因之一，是他对中医“药食同源”理论的运用。那些受试者所吃的食物不仅是低热量的，更重要的是改变了人体肠道内的菌群组成。

　　赵立平对黄连素的研究，则更加直接地证明了中药的作用原理。黄连素又叫小檗碱，是中药黄连的主要有效成分，它本是一种治疗细菌性腹泻的非处方药。但近年来，国内有不少医生将其用于糖尿病的治疗，取得了很好的疗效。然而，医学界始终没有搞清楚这一作用的机理。

　　在对小檗碱的体外研究中，它的使用浓度都在毫克级，但大量研究表明，小檗碱的生物利用度很低，口服后很难入血，基本都以原药的形式从粪便排出体外，其在人体血液内的浓度只能达到微克级。一个药物如果不能入血是不能发挥作用的，因而，小檗碱对糖尿病的作用机理就像一团迷雾。

　　2004年以来，有很多研究显示，结构失调的肠道菌群可能会造成内毒素入血，诱发慢性炎症，造成肥胖、糖尿病、冠心病等代谢性疾病。于是，赵立平猜想，小檗碱在穿过肠道时，可能会改善肠道菌群的结构，减少内毒素入血，减轻慢性炎症，从而达到治疗或预防糖尿病的目的。

　　于是，他们以大鼠作为模型，用高脂饲料诱导肥胖和胰岛素抵抗等代谢紊乱，在饲喂高脂饲料的同时，灌服一定剂量的小檗碱。结果令人称奇：小檗碱有效防止了肥胖和胰岛素抵抗。根据这一结果，可以通俗地说，如果你在吃垃圾食品时，吃一些黄连素，就可能起到防止长胖的作用。

　　赵立平采用高通量测序技术测定动物的肠道菌群，结果显示，小檗碱非常显著地改变了肠道菌群结构。2012年8月，这一研究结果发表在《公共科学图书馆·综合》杂志上，解释了对小檗碱预防代谢综合征的机理。

　　小檗碱调节菌群作用的研究，为解释苦寒类中药的机制提供了新的思路。现在，一种新的观点开始受到重视：很多慢性病的发生发展与肠道菌群结构失调都有密切关系，中药则有可能是通过改善肠道菌群结构来发挥疗效的。中国科学院微生物研究所研究员朱宝利，曾直言批评过中医对很多问题的夸大其辞，但他认为，赵立平的研究是令人鼓舞的，“他正朝着正确的方向前进。”

　　在瘦身成功以后，赵立平依然保持着多吃粗粮、多吃素少吃肉的习惯。他解释说，人们平时总会发现身边有些人怎么吃也吃不胖，但事实并非如此。人在年轻时乱吃东西或许还能保持好身材，那是因为肝脏的解毒功能好；随着年龄增长，身体器官机能下降，肠道菌群恶化对身体健康的影响就会越来越大。在他发出的每一封电子邮件的末尾都有这样一句话：“EAT RIGHT，KEEP FIT，LIVE LONG，DIE QUICK。”(吃喝适度点，身材匀称点，活得长寿点，死得痛快点)记者/ 钱炜(发自上海)