Immunity解读！机体与生俱来所拥有的基因或会影响对癌症免疫疗法所产生的反应！

2021年2月27日 讯 /生物谷BIOON/ --日前，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“Germline genetic contribution to the immune landscape of cancer”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究表示，机体对癌症免疫疗法的反应或会受到我们出生时机体所携带基因的影响。尽管名为检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）的癌症免疫疗法是一种重要的突破性的治疗性手段，但其仍然仅能让一小部分患者获益，在不同类型的癌症中，这一比例可能为15%左右，此外，临床医生也无法准确预测哪些患者会产生反应。

这项研究报告中，研究者发现，遗传性的基因突变或在机体是否会因检查点抑制剂疗法而获益方面扮演着非常关键的角色，检查点抑制剂能够释放免疫系统制动踏板，从而有效攻击癌症，此外本文研究还指出了一种潜在的新型靶点，其或能帮助很多患者释放其机体免疫系统的自然力量来对抗恶性细胞。对免疫疗法反应最佳的人群机体中往往存在“发炎”的肿瘤，这些肿瘤已经被宿主机体的免疫细胞所浸润，而且这种炎症也是由免疫信号分子干扰素所驱动产生的。

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医学博士Elad Ziv表示，目前存在一些因素与宿主机体免疫系统对肿瘤的反应程度有关，但目前研究普遍较少的就是机体的遗传背景是如何帮助预测机体免疫系统对癌症所产生的反应的，而这正是研究人员进行这项研究所要填补的空白，那么对癌症所产生的免疫反应到底在多大程度上会受到遗传变异的影响呢？该研究表明，对于一系列重要的免疫功能而言，不同人机体中免疫系统攻击癌症的能力差异中，有多达20%是由其与生俱来的遗传类型所决定的，这被称之为种系遗传变异（germline genetic variations）。

这是一种显著的影响，类似于诸如高血糖水平或肥胖等形状所产生的遗传贡献的大小。研究者Davide Bedognetti博士说道，我们并不是检测所选定的基因，而是分析整个基因组中所有能检测到的遗传变异，在所有这些变异中，针对免疫系统对肿瘤的反应影响最大的变异鱼干扰素信号有关，其中一些变异已知会影响机体对病毒的反应或机体患自身免疫性障碍的风险。正如研究人员观察的那样，他们证明了特定基因也能够使得某些人群具有更加有效的抗癌免疫力。

研究人员在基因组的22个区域或单个基因中识别出了具有显著影响的突变体，包括IFIH1基因等，其突变体因为多种疾病中所发挥的作用而被熟知，这些疾病包括1型糖尿病、银屑病、白癜风、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎和克罗恩病等。IFIH1基因突变体能以不同的方式作用于癌症免疫力，比如，携带能赋予1型糖尿病风险的IFIH1突变体的个体机体中更易于出现发炎的肿瘤，这就表明其对癌症免疫疗法的反应会更好，但研究人员还看到了与克罗恩病相关突变体患者的效果恰恰相反，这就提示患者或许并不会受益。

还有另一种名为STING1的基因，尽管其在患者对免疫疗法产生反应过程中扮演着关键着关键角色，而且制药公司也正在寻找新方法来增强其效应，但研究人员发现，携带突变体的某些人或许不太可能会做出反应，这可能还需要对患者进一步分层，从而了解到底哪些人群能从这些努力中获益最大。此外，这项研究还需要大量的数据供研究人员进一步分析。

总的来讲，本文研究中，研究人员对1100万个基因突变体进行分析来观察这些突变体是如何与患者机体肿瘤样本中的139个免疫参数相匹配的；但这项最新研究中确定的22个区域或基因仅仅是冰山一角，研究人员怀疑还存在更多的种系基因或许在机体免疫系统对癌症反应上扮演着重要角色。

最后研究者Ziv表示，下一步他们将会利用这些数据来制定一种多基因策略，即考虑大量的基因，从而来预测哪些癌症患者会从当前的疗法中获益，并为那些无法获益的患者开发新型药物；这或许就是后期他们需要进行的工作了。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Rosalyn W. Sayaman，Mohamad Saad，Vésteinn Thorsson， et al. Germline genetic contribution to the immune landscape of cancer，Immunity (2021). DOI： 10.1016/j.immuni.2021.01.011

【2】Response to cancer immunotherapy may be affected by genes we carry from birth

by University of California， San Francisco