EMBORep：科学家识别出有望治疗肝细胞癌的新型药物靶点！

2021年2月13日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志EMBO Reports上的研究报告中，来自新加坡国立大学等机构的科学家们通过研究发现，名为MOAP-1的蛋白质或能通过抑制极度活跃的癌症促进Nrf2细胞信号通路，在降低肝癌风险上扮演着关键角色。

图片来源： Chong Teik TAN

肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要形式，其也是全球人群癌症相关死亡的第四大原因，尽管研究人员识别出了诱发肝细胞癌的多种风险因素和遗传变异，但由于患者疗法非常有限，其预后仍然较差。与肝癌相关的疾病症状通常直到患者疾病晚期才会出现，这就会进一步降低患者的存活率；因此，在分子水平上理解肝细胞癌的发生及发展，或有望帮助科学家们寻找新型潜在的药物靶点开发治疗肝癌的新型疗法。

研究者Victor YU说道，我们发现MOAP-1蛋白能够减少肝脏中不溶性p62蛋白聚集物的水平，这就会有效地抑制名为核因子E2相关因子2(Nrf2)的细胞信号通路的过度激活；高水平的p62蛋白会不断积累并在肝脏中形成不溶性聚集物，从而引发Nrf2信号通路的过度激活，进而增强开启癌细胞细胞的适应性，并能促进癌症扩散及躲避宿主机体的免疫系统。因此，高水平的p62与肝癌的发生及预后不良之间存在密切关联。

研究者表示，MOAP-1蛋白能够物理性地与p62蛋白相互作用，从而干扰其自我聚合的过程，这一过程被认为在促进p62聚集形成不溶形式中扮演着关键角色，这一过程会导致p62蛋白聚集物发生分解，从而抑制其刺激Nrf2信号的能力；文章中研究人员还揭开了一种重要的调节性过程，同时该过程还需要进一步探索来抑制与肝细胞癌发生相关的致瘤信号机制。MOAP-1蛋白能被一种酶类关联的机制所调节，该机制能控制MOAP-1的稳定性，通过开发能操控这一机制的小分子化合物，MOAP-1的水平就会在肝脏中升高并施加一种肿瘤抑制效应，从而就能使其成为未来开发肝癌疗法的潜在药物候选靶点。

目前研究人员正在着手开始调查MOAP-1蛋白在非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)发生过程中所扮演的关键角色，NAFLD是导致全球人群（乃至新加坡）肝细胞癌发生的主要原因。最后研究者Yu说道，NAFLD包括一系列肝脏疾病，比如从脂肪变性到非酒精性脂肪肝，以及发展为危及生命的肝病，包括肝硬化和肝细胞癌等；目前科学家们缺少针对NAFLD的疗法，研究者知晓p62蛋白在NAFLD发生过程中扮演着关键角色，然而，其背后详细的分子机制，研究人员知之甚少。本文研究中，他们发现，MOAP-1蛋白或能作为p62蛋白的调节子，后期研究人员将会继续深入研究探索MOAP-1蛋白在NAFLD和肝细胞癌发生中所扮演的关键角色。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Chong Teik Tan，Hao‐Chun Chang，Qiling Zhou, et al.MOAP‐1‐mediated dissociation of p62/SQSTM1 bodies releases Keap1 and suppresses Nrf2 signaling, EMBO reports (2021). DOI:10.15252/embr.20205085