PNAS解读！深入揭示B细胞的奥秘及人类为何会产生数以万亿计的抵御疾病的特殊抗体！

2021年2月24日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一篇刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Permissive selection followed by affinity-based proliferation of GC light zone B cells dictates cell fate and ensures clonal breadth”的研究报告中，来自克里克研究所等机构的科学家们通过研究揭示了B细胞的奥秘以及为何人类机体会产生数以万亿计的能抵御病毒的抗体。B细胞和抗体的产生曾经是生物学家和临床医生认为的神秘话题，但在一场夺去了200多万人生命的全球流行病的控制下，对抗体和免疫反应的担忧已经成为了每天新闻报道里的主题。

抗体的产生是人们关注健康和生存的核心内容，比如患者从COVID-19中康复的几率，以及疫苗是如何预防机体SARS-CoV-2感染的；在一生中，人类能产生10万亿个不同的抗体分子，这个数字非常惊人，以至于这经常会让人觉得机体难以实现。抗体是一种特殊类型的蛋白质，这意味着其产生是由基因编码的，但10万亿这个数字带来的似乎是一个关键的数学难题。人类机体的基因组由3万个基因组成，其到底是如何制造出10万亿种不同的抗体分子呢？机体似乎不可能制造出超过基因组中现有基因数量的抗体种类，而且基因组也必须大上一个数量级才能够容纳大量的抗体。

图片来源：PNAS (2021).DOI:10.1073/pnas.2016425118

事实证明，进化会产生很多解决这种不匹配的机制，人类可以通过在转录之前将不同的基因片段连接在一起，并能够产生看似无穷无尽的抗体供应；这一过程称之为体细胞超突变（somatic hypermutation），其允许B细胞对产生抗体的基因进行突变，这一惊人的过程就能使得B细胞产生抗体，来结合SARS-CoV-2或任何能入侵机体引发感染的细菌或病毒。

这些非同寻常的生物事件（抗体的定制和B细胞形成对入侵者的记忆）常常发生在淋巴结的生发中心，而这是一个有着明暗区域分界的场所；生发中心是B细胞被激活和增殖的地方，其也是各种类型的免疫球蛋白（B细胞的产物）转变为各种免疫球蛋白类别的地方，在生发中心，免疫球蛋白还会增加对抗原的亲和力，这些抗原是来自浸润者的片段，抗体会将其识别为危险并设法消除。

这项研究中，研究人员深入理解了生发中心的活性、B细胞如何被激活以及免疫球蛋白如何达到其惊人的广度和多样性，B细胞不会随意进入淋巴结的明暗区，这些关键区域的进入和推出依赖于多种因素，而每一种因素都制造产生特定类型的B细胞和大量的高度特异性抗体。B细胞也可以是浆细胞，其作用是分泌大量抗体，同时其还可能是记忆细胞，在原发感染后在生发中心中生成，此外，记忆B细胞能够存活几十年，其作用是识别并记住一种感染性因子，即抗原。

目前研究人员正在研究淋巴结的生发中心中一种被称之为亲和力成熟的过程。亲和力的成熟是抗体对抗原产生敏锐亲和力的过程，抗原可以是病毒片段或细菌片段，比如，这些片段会被带到树突状细胞的生发中心中；此外，树突状细胞不仅能发出危险的警报，还能提出证据。T细胞也处于生发中心中，其也是整个免疫反应的王牌选手，甚至还起到了帮助B细胞成熟的作用。

生发中心是活动的“蜂巢”，研究者Rinako Nakagawa说道，亲和力的成熟取决于生发中心如何有效积极性地选择光区中的B细胞，在该区域中，树突状细胞会留下浸润子的碎片。炎性选择的生发中心B细胞到底招募会最终分化为浆母细胞和记忆B细胞。研究者强调，在暗区域迁移之前，光区中的B细胞就能在生发中心以一种cMyc依赖的方式被选择，这就意味着cMyc对生发中心的火星进行了管理。抑癌基因Myc还具有生物周期调节器的角色，其是一种多功能转录因子，能驱动有利于快速细胞分裂的一系列活性，并能抑制具有抗增殖功能的基因进行表达，由于其诱导细胞凋亡的能力，cMyc的表达也受到了严格调控。

研究者Nakagawa说道，cMyc还参与到了生发中心的机制发挥过程中去，其在全身淋巴结想中枢的形成和维持过程中扮演着关键角色；cMyc是一种由439个氨基酸组成的62千道尔顿蛋白，属于螺旋-环-螺旋类的拉链转录因子。这项研究将生发中心B细胞阳性选择作为一个动态过程，从而就能确保维持生发中心的广泛亲和力；研究者所发现的亲和力依赖的细胞分裂也发生在光区，因此这一过程或许并不局限于暗区。

尽管目前研究人员正在重新定义光区和暗区，但他们的研究工作也建立在几十年的研究基础上，从而就阐明了B细胞和抗体是如何成熟从而成为抵御免疫防御的关键力量。人类能够产生数万亿种抗体背后的故事让他们觉得非常不可思议；实际上，人类和其它动物机体的免疫系统会进化出特殊的遗传学机制，从而促进其产生数量非常惊人的抗体；通过子啊其被转录前将不同的基因片段连接在一起就能产生大量的抗体。并非所有的哺乳动物都会利用相同的策略，但最终的结果就是产生一只由抗病毒免疫球蛋白等组成的分子军团。而机体也会为其量身定做以对抗侵入者。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Rinako Nakagawa， Amparo Toboso-Navasa， Marta Schips， et al. Permissive selection followed by affinity-based proliferation of GC light zone B cells dictates cell fate and ensures clonal breadth， Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI：10.1073/pnas.2016425118

【2】New insights into B cells and why humans can produce trillions of disease-fighting antibodies

by Delthia Ricks ， Medical Xpress