NatCellBiol：科学家阐明脆性X染色体综合征发病的分子机制

2021年2月15日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature Cell Biology上的研究报告中，来自罗切斯特大学等机构的科学家们通过研究发现，脆性X染色体综合征细胞中的许多异常都与机体中主要的质量控制系统发生故障有关，相关研究结果有望帮助阐明疾病发生背后的分子机制并开发多种潜在的治疗性手段。

当个体机体无法制造名为FMRP的脆性X蛋白时就会诱发脆性X染色体综合征（fragile X syndrome），FMRP对于正常的大脑发育至关重要，目前研究人员并不是很清楚这种关键蛋白的缺失如何导致智力障碍以及多种学习问题的发生。这项研究中，研究人员指出，缺失FMRP蛋白的细胞中出现的多种异常或许是由于错误调节的无义介导的mRNA的衰减（NMD）导致；NMD就好比是一种分子向导，其能帮助细胞制定改善细胞功能并促进机体健康的多种决策；比如，NMD就能帮助细胞适应不断变化的环境，并更快地对某些刺激做出反应。

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通过一系列细胞分析，研究人员发现，NMD能影响整个大脑中多种基因的表达，包括那些能指挥运动控制、与注意力相关的认知过程、学习和语言能力的基因等，当细胞中的FMRP处于缺失状态时，就好像脆性X染色体综合征患者一样，无义介导的mRNA瞬间就会进入超速运转状态。在利用来自脆性X染色体患者机体中的诱导多能干细胞进行的多项试验中，研究人员发现，利用小分子抑制剂来抑制NMD的功能或能恢复细胞中的某些神经性功能。

研究者Maquat说道，本文研究是理解这种疾病如何发生的一项重要进展，由于NMD会以多种方式来支持细胞的功能，过多的NMD往往会扰乱维持基因表达和蛋白质产生的复杂分子平衡，当然没有NMD也不行，但太多的NMD对机体健康也会产生有害影响。治疗脆性X染色体综合征的疗法能减缓多种疾病症状（比如行为问题），并能帮助构建重要的技能，比如说话和行走能力等，目前并没有治疗脆性X染色体综合征的疗法。

对细胞的研究能够提供疾病进程的一项快照信息，目前研究人员正在利用脆性X染色体综合征小鼠模型进行研究来更好地理解在机体多个发育阶段（子宫内、出生后直至成年期）FMRP和无义介导的mRNA衰减之间的相互作用。研究人员希望能够阐明何时以及多少的NMD会处于上升水平，随后来检测不同的化合物是否能将其水平恢复至正常。研究者Maquat已经进行了40多年研究来理解无义介导的mRNA的衰减过程，NMD过程的核心就是mRNA，其能携带来自DNA的遗传指令，并将其翻译成为蛋白质，同时mRNA也是基因表达的关键组分，研究人员向通过研究揭示NMD在人类健康和疾病发生过程中的重要性，并开发出潜在的基于RNA的新型疾病疗法。

随着多种mRNA COVID-19疫苗的开发和批准，RNA或许已经成为2020年科学界的焦点，研究者Maquat相信这或许只是RNA疗法发展的冰山一角，后期研究人员还有望开发出针对多种疾病的基于RNA的新型疗法，比如感染性疾病，诸如X脆性染色体综合征和强直性肌营养不良等遗传性障碍等。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kurosaki, T., Imamachi, N., Pröschel, C. et al. Loss of the fragile X syndrome protein FMRP results in misregulation of nonsense-mediated mRNA decay. Nat Cell Biol 23, 40–48 (2021). doi：10.1038/s41556-020-00618-1