医学家揭示基因变异可导致肾病产生

IgA肾病（IgA nephropathy），也被称作伯杰氏病（Berger's disease），是一种自身免疫肾病，而且也是肾功能衰竭的一种常见的原因。在一项新的研究中，来自美国、中国、日本、德国、法国和意大利的研究人员揭示出新的遗传线索而有助了解IgA肾病。这些发现对理解和治疗IgA肾病和具有类似的分子缺陷的其他疾病（如炎症性肠病、某些血液疾病和癌症）非常有意义。相关研究结果近期发表在PLoS Genetics期刊上，论文标题为“GWAS for serum galactose-deficient IgA1 implicates critical genes of the O-glycosylation pathway”。

论文通信作者、美国哥伦比亚医学中心医学助理教授Krzysztof Kiryluk博士说，“人们对IgA肾病的病因（不论是遗传上的还是其他方面的）知之甚少，因此我们的发现代表着在更好地治疗这种疾病的目标上迈出重要一步。”

一种被称作免疫球蛋白A（IgA）的抗体在肾脏中聚集，从而导致肾小球（即肾脏的过滤结构）出现炎症。当这发生时，IgA肾病就会产生。在一段时间之后，这种炎症能够阻止肾脏过滤血液废弃物的能力。大约一半的IgA肾病病人发生疾病进展，最终发展为肾功能衰竭。当前没有治愈IgA肾病的方法，但是药物与血压控制一起能够延缓疾病进展。

在IgA肾病病人中，一种关键的分子缺陷是异常的IgA分子O-糖基化。O-糖基化指的是糖分子附着到蛋白的氨基酸残基的氧原子上。O-糖基化在多种生理过程中发挥着作用。家庭研究已证实IgA的O-糖基化问题在IgA肾病病人中是比较常见的，而且很大程度上是遗传因素造成的，不过哪些基因参与其中是未知的。

为了鉴定出与IgA肾病中的O-糖基化问题相关联的基因，Kiryluk博士和同事们对2，633名欧洲血统和东亚血统的人进行全基因组关联研究（GWAS）。论文共同作者、美国阿拉巴马大学伯明翰分校微生物学副教授Jan Novak博士开发出一种新的高通量血液测试方法，并利用这种方法测试了所有参与者血液中的半乳糖缺乏性IgA1（galactose-deficient IgA1， Gd-IgA1）水平。Gd-IgA1是IgA肾病的一种生物标志物。这种类型的GWAS研究之前从未开展过，这是因为没有一种方法能够在这么多的病人中高效地测试这种生物标志物。

这些研究人员发现两种基因（C1GALT1和C1GALT1C1）发生的变异在具有高水平的Gd-IgA1的人体中更加常见。Kiryluk博士说，“这两种基因在不同的染色体中发现，但是它们制造出的蛋白相互作用而形成一种在IgA的正确糖基化中起着至关重要作用的酶。”

为了证实C1GALT1和C1GALT1C1是否参与O-糖基化，这些研究人员在来自IgA肾病病人和健康对照者的细胞中抑制这两种基因。抑制这两种基因会增加来自这两组人的细胞中的Gd-IgA1产生。

在这些参与者的Gd-IgA1血液水平的总变异性中，这两种基因发生的变异共计导致其中的大约7%。Kiryluk博士说，“鉴于大约50%的变异性是由遗传因素导致的，这意味着大约43%的遗传变异性仍然是未知的。我们从一个相对较小的研究人群开始研究，因此解释个体之间7%的变异性是一个好的开始。随着我们分析更多的病人，我们期待我们将发现更多的基因变异，并且能够开始揭示这些基因变异如何与环境因素相互作用，从而导致疾病产生。”如今，针对大约1万名病人的一项GWAS研究正在进行中。