人类基因治疗产品首度叩开欧洲大门

人类的某些疾病可以归因于人体自身基因的缺陷或病原基因产物与人体的相互作用。也就是说，这些疾病都直接或间接地与基因有关，或者说它们属于基因功能疾病。

　　其中，内源性基因病可称为“原发性基因病”，如遗传病；外源性基因病可称为“继发性”或“获得性基因病”，如艾滋病等。因此，基因功能疾病最终都可以通过对基因的人工操纵达到治愈目的。

　　不过，目前还只能对单个缺陷基因进行人工改良，若有朝一日能把艾滋病毒整合基因组从人的染色体上切割下来，则将是人类最终战胜艾滋病的庆功时刻。

　　堪称“分子微手术”

　　开展基因治疗必须备齐一整套工具，包括基因“剪刀”，即限制性内切核酸酶，可用来“剪裁”基因片段；基因“浆糊”，即连接酶，可用来“嫁接”基因片段；基因“车”（载体），如良性病毒或转座子等，可用来把基因“搬运”到待修补的位置。

　　一般来说，基因治疗药物是一种预先构建好了的基因载体复合结构，只要它进入细胞后随机插入或定点整合（基因打靶）到染色体上，就能合成出该基因编码的正常蛋白质（酶），从而矫正原有突变基因合成的异常蛋白质（酶）所导致的功能缺陷。

　　随着人类功能基因组研究的不断深入，已有越来越多疾病的相关基因被发现，并且很多已被分离出来，这无疑推动了基因治疗研究的迅速发展。

　　其次，基因治疗策略多种多样，而且日益成熟，其中利用正常基因代替缺陷基因的“基因修复”策略一直是探索的重点。近年来，开展了基于“基因钝化”与“基因活化”策略的反义核酸封闭有害基因表达与核酶剪切有害基因的研究，以及自杀基因的应用。

　　另外，基因治疗产品的给药方式不断创新，既有纳米颗粒包裹药物或基因枪轰击的“活体”给药法，又有先提取骨髓细胞后导入治疗基因再输入体内的“离体加活体”给药法。

　　成功与风险并存

　　基因治疗分为两种不同类型，即体细胞基因治疗和性细胞（精子或卵子）基因治疗，后者面临更多的伦理道德问题，反对呼声很高，阻力也很大。例如，著名的“魏斯曼壁垒”主张，遗传信息只能从基因到细胞，而不是相反。

　　同时，基因载体选择与基因表达控制技术作为基因治疗的难点仍未取得突破，其中利用基因修饰病毒作为基因载体存在较大的安全风险。

　　例如，1999年9月，年仅18岁的美国高中生因患腺苷脱氨酶（ADA）缺陷症而接受重组腺病毒介导基因治疗后死亡（“杰辛格事件”）；2002年10月4日，法国卫生产品安全管理局宣布停止先天性免疫功能缺陷症基因治疗的临床试验，因为治疗中使用的逆转录病毒载体激活了细胞癌基因（LM02），使其中一位受试者出现血癌样疾病。

　　事实上，Glybera最初从人用医药产品委员会（CHMP）和欧洲医药机构（EMA）先进治疗委员会（CAT）所获得的都是负面评价，但他们通过对27位病人3次治疗的疗效再评价，终于在今年6月获得CAT认可，随后也得到CHMP的背书。

　　然而，基因治疗产品投资大、风险高、市场小，很大程度上限制了基因治疗技术从实验室走向临床。比如，最初涉足Glybera产品研发的荷兰阿姆斯特丹分子治疗药物公司就未能坚持到最后，而改由UniQure注资继续开发，才得以最终获准上市。

　　从实验室走向临床

　　从1972年Friedmann和Roblin首次提出基因治疗的设想以来，人们对基因治疗的认识经历了从禁锢到狂热再到逐渐理性的过程，基因治疗研究也从盲目到规范，再到开始尝试从实验室走向临床。

　　1990年9月，美国国家卫生研究院（FDA）批准首例人类基因治疗临床试验，此后全世界共实施了1700多项基因治疗临床试验，累计超过数千人接受过各种形式的基因治疗。2006~2011年间，成功实施基因治疗的病例包括：视网膜疾病Leber氏先天性黑蒙症、X染色体连锁重症联合免疫缺陷症、腺苷脱氨酶—重症联合免疫缺陷症、肾上腺脑白质失养症、慢性髓细胞白血病和帕金森病等。

　　近几年，西方大众传媒推出了多部以基因治疗为题材的科幻片，如电视系列剧《末世黑天使》（2000）、电影《猩球崛起》（2011）、小说《下一次》（2006）等，它们对基因治疗大多持想象、杜撰、讥讽、嘲弄的态度。

　　尽管如此，随着人们更深入和更科学地开展基因治疗的基础研究与临床试验，基因治疗无疑将成为攻克各类难治性遗传性疾病的有力武器。（曾庆平）

　　（作者系广州中医药大学教授，美国植物生物学者学会会员）

　　《中国科学报》 (2012-11-20 第5版 生物周刊)