擒获肿瘤血管生成元凶

1月18日，第三军医大学全军病理学研究所所长卞修武教授手捧着红彤彤荣誉证书，站到了国家最高科技大奖的领奖台上。由他领衔的科研团队， 历时22年不懈探索，在切断肿瘤细胞营养供给线的研究中取得了系列成果，“肿瘤血管生成机制及其在抗血管生成治疗中的应用”获得2012年度国家科学技术进步奖一等奖。

　　显微镜下，卞修武领衔的科研团队对5万多例肿瘤标本病理切片进行逐一分析，找到启动肿瘤血管生成的关键“开关”，在全球首次提出并证明肿瘤干细胞触发和参与血管新生的“三通路”假说,率先提出并揭示肿瘤干细胞“诱导”血管生成的分子机制，大大提前了肿瘤早诊、早治的研发着力点；发现抗血管生成治疗新靶点，建立了肿瘤诊治系列新技术，有力地指导了肿瘤诊断和治疗……

　　从“找不同”中寻求突破

　　肿瘤细胞的生长和转移，离不开血管为其输送养分。1971年，美国哈佛大学医学院弗克曼教授提出减少肿瘤血管生成，“饿死”肿瘤细胞。但当时，“饥饿疗法”理论并未受到重视，人们更为关注的是采用放疗、化疗杀死肿瘤细胞本身。

　　随着放疗、化疗治疗副作用的不断显现，自上世纪90年代以来，减少肿瘤血管生成、切断肿瘤细胞营养“供给线”，逐渐成为肿瘤治疗的新策略。也正是从那时起，卞修武团队开始聚焦显微镜下与肿瘤细胞交织在一起的形态各异的血管，将肿瘤血管分布最为丰富的脑胶质瘤作为研究重点。

　　“与弗克曼等学者更多关注肿瘤细胞里为什么会有那么多血管长入、如何抑制其生长不同，我们主要关注的是为什么肿瘤里长的血管不一样，这种不同对于诊断和临床治疗策略的调整有何价值。”卞修武解释说，按照弗克曼等的研究思路开发的抗肿瘤血管生成药物，以正常血管为研发靶标，力图抑制其生长，但临床发现，半数患者用药效果不佳。这提示肿瘤内的血管并不完全是正常血管的延伸，而可能具有不同的特性，这使得现有药物无法对其生长实现有效阻击。

　　在很多人看来，日复一日在显微镜下看病理切片，枯燥又乏味。但卞修武课题组正是在显微镜下，对5万多例大样本、多类型肿瘤微血管形态、结构及免疫表型特征进行了病理学研究，总结提炼出肿瘤微血管的8种不同类型，并发现这些分型与肿瘤分类、分化及恶性程度密切相关，在此基础上创建了基于肿瘤血管异质性的研究模型。

　　思路决定出路。在卞修武看来，对肿瘤血管多样性的进一步认识，最重要的价值在于为抗肿瘤血管生成个性化治疗和新药研发提供了重要的理论依据、实验技术和研发新思路。“目前，全球真正能够应用于临床的抗血管生成药物还寥寥无几。有了这一新的研究思路后，可以针对不同类型肿瘤血管进行药物研发，患者也将有更多机会实现个体化用药，从而获得更好的治疗效果。”

　　“三通路”假说得到认可

　　肿瘤血管是肿瘤肆意生长和转移的帮凶，但启动血管新生的细胞是什么，潜伏在哪里，血管何时开始步入“歧途”，一直是未解之谜，这也严重制约了抗肿瘤血管生成治疗时机的选择。

　　除了血管等“支持系统”外，肿瘤内充斥着大量对人体损害巨大的肿瘤细胞，有研究认为，其中存在极少数对放疗、化疗不敏感且破坏性极强的肿瘤干细胞, 它们是肿瘤复发和转移的“种子”细胞，是否也会是肿瘤血管生成和多样性形成的“罪魁祸首”呢？带着这样的疑问，卞修武团队从2004年起展开了一系列原创性研究。

　　2007年，卞修武团队从人脑少突—星形细胞瘤中成功鉴定了仅占肿瘤细胞总量约1%的肿瘤干细胞；2009年，以卞修武为首席科学家的国家“973”计划中首个肿瘤干细胞项目在第三军医大西南医院启动。

　　虽然研究发现肿瘤干细胞的转分化比例极低，但卞修武仍提出一个大胆设想：既然干细胞具有多向分化的潜能，就有直接转化为血管内皮细胞的可能。随后的实验结果证实了他的设想，但国际学界对于这一来自中国的原创研究并不认可。

　　在质疑声中，卞修武团队继续寻找更有力的证据。他们发现，肿瘤干细胞与新生微血管是近邻，它的第一招是产生大量高水平的血管生成因子，“引诱”血管延伸向自己靠拢（旁分泌）。与此同时，肿瘤干细胞还具有转分化为血管内皮细胞潜能，可以“摇身一变”直接参与血管生成（转分化）。另外，肿瘤干细胞还可以通过构建肿瘤细胞间通道，形成无内皮的“模拟血管”（血管拟态）。

　　基于大量的实验数据，研究人员首次提出并证明肿瘤干细胞触发和参与血管新生的“三通路”假说（旁分泌、转分化和血管拟态），揭示了肿瘤血管生成的始动细胞机制，从新的角度破解了肿瘤血管生成之谜。

　　研究人员还在世界上率先证明，肿瘤干细胞是抗血管生成的重要细胞靶标。神经外科权威杂志《神经外科》杂志主编撰文称赞：“这是一项完美的研究。” 

　　“我们在国际上最先发现肿瘤干细胞能够始动、促进、参与肿瘤血管多样性的形成，并得到国际同行认可。”卞修武指出，这一发现提示，可以针对肿瘤干细胞进行更早期的阻断血管新生以“斩草除根”，从而更好地实现肿瘤的早诊、早治。“把肿瘤中的种子细胞灭了，不仅肿瘤少了，而且血管也少了，肿瘤治疗就会事半功倍。” 

　　让误入歧途的血管“归顺”

　　前不久，一位来自哈佛大学的年轻学者告诉卞修武，基于卞修武提出的肿瘤血管异质性和正常化理论观点，哈佛大学正在研究筛选能够让肿瘤血管回归正常的药物。

　　这一药物研发思路与卞修武团队正在进行的工作不谋而合。据了解，卞修武团队针对肿瘤干细胞在血管生成中的作用机制，研发出的针对肿瘤干细胞的抑制肿瘤血管生成原创抗癌新药——诺帝，目前已完成了临床前研究。这也是全球首个针对肿瘤干细胞的抗血管生成小分子化合物。

　　“如果一切顺利，2016年有望实现临床应用。诺帝能够‘诱导’肿瘤干细胞变成普通癌细胞，同时让面目各异的肿瘤血管逐渐‘归顺’，使原来对肿瘤干细胞、非正常形态血管‘束手无策’的放疗、化疗和抗血管生成药物重新有了用武之地。”卞修武说。

　　“研究成果获奖，不是终点，而是起点。能在临床解决实际问题，才是科研的终极目标。”卞修武说，“一路走来，我最大体会是要带着学术思考去开展大量常规重复性临床工作，在长期坚持中找到自己的科研方向，在凝练中坚持，在坚持中提高，才能异军突起。获得国家科技进步奖一等奖，就是对我们团队坚持的肯定。”