孕期不良环境暴露祸及子孙

　　虽然多种代谢性疾病（如脂肪肝、冠心病、高血压等）在成年或中老年才呈现明确的疾病状态，但其发生的根源往往可追溯至儿童、婴幼儿甚至胎儿时期。

　　在国家自然科学基金重点、面上及青年项目的支持下，武汉大学基础医学院教授汪晖团队近期多篇论文发表在《毒理学与应用药理学》、《毒理学通讯》、《科学公共图书馆·综合》等国际期刊上。

　　该团队提出的“糖皮质激素通过阻碍母体和胎儿肾上腺功能抑制胎儿生长发育”机制，为母源性糖皮质激素影响胎儿发育及成年疾病的发生提供了有力证据。

　　发育毒理被忽视

　　20世纪60年代，西德一家药厂生产了一种治疗早期妊娠反应的新药，许多有呕吐反应的妊娠妇女服用此药后，即迅速停止妊娠反应性呕吐，因而该药取名 “反应停”。

　　由于止吐效果显著，该药在很短时间里风靡全球，在十几个经济较发达国家成为畅销药。但不久，这些国家不断出生许多无胳膊无腿，像海豹样的新生婴儿。仅在西德，10个月中，就出生5500多例这样的怪胎。英国短时间内登记到的这种怪胎有8000多个。日本也发现300多例。

　　后来的研究发现，“反应停”是造成胎儿畸形的主因，其致畸作用竟达用药孕妇胎儿的50%~80％。

　　“‘反应停’事件后，孕早期外源物的致畸性危害已受到人们高度重视。然而，围产期外源物的发育毒性却往往为人们所忽视，对其危害性明显认识不足，相关研究报道甚少。”汪晖对《中国科学报》说，“事实上，研究围产期发育毒性意义更大，因为其危害的人群更多，它不仅影响了人口素质，而且可带来一系列家庭和社会问题。”

　　外源物发育毒性研究是毒理学研究的重要内容，从1985年开始获得国家自然科学基金支持至今，汪晖团队在外源物发育毒理领域已获得国家自然科学基金项目14项，包括重大国际合作1项、重点项目1项、面上项目8项、青年项目4项。

　　近5年来，该团队在国家自然科学基金支持下，结合国际上发育毒理领域起步晚、研究难度大、发生机制复杂、需要多学科合作等特点，与国内外相关专业的专家合作，积极组建国际化、多层次的科研团队，并利用团队的整体优势，以流行病学调查为导向，在孕期外源物暴露所致胎儿宫内发育迟缓及其成年疾病易感的发生机制上，开展全面、系统、深入的研究。目前，武汉大学基础医学院药理学系在药理学与毒理学领域已形成研究特色鲜明的创新团队。

　　据2012年更新的ESI数据库显示，武汉大学“药理学与毒理学”学科成功进入了世界排名前1%（432名），跻身药理学与毒理学研究领域“世界500强”行列。

　　老年疾病胎儿起

　　“基于我们的研究，母体孕期暴露于不良环境可增加子代成年后慢性疾病（如代谢性疾病）的易感性。”汪晖说。

　　传统观念认为，成人疾病的发生主要由遗传和成人期生活环境所致。然而，近几年来国际学术界通过大量的流行病学调查提出“健康与疾病发育起源”的新概念，认为多种在成年或中老年才发生的疾病，往往可追溯至儿童、婴幼儿甚至胎儿时期。

　　宫内发育迟缓属于出生缺陷病，主要表现为低出生体重。宫内发育迟缓胎儿成年后代谢性疾病的易感性增加。其病因除了遗传因素外，孕妇的身体状态及所暴露的环境对胎儿的生长发育及成年后慢性疾病的易感性起着重要作用。然而，至今国际上有关胎儿发育迟缓及成年疾病易感性的发生机制尚无系统的理论体系和研究报道。

　　“已有文献报道，孕期不良环境暴露所致的子代成年疾病易感现象已证明可跨代遗传至第三代。”汪晖说，“当然，由于跨代遗传现象及发生机制还不甚清楚，目前所提到的‘健康与疾病发育起源’概念主要还是指对胎儿成年后疾病易感性的影响。”

　　危险因素须避开

　　汪晖介绍说，母体所暴露的不良环境包括环境毒物（如环境有机挥发物）、药物（如可卡因、咖啡因、地塞米松）、不良饮食（如饮酒、咖啡等）和不良情绪对胎儿发育的影响最大，远远高于婴幼儿。

　　“因此，孕妇应有意识避开这些不良环境因素。”汪晖说。

　　该团队在前期发现孕期尼古丁、咖啡因和乙醇暴露导致宫内发育迟缓及胎肾上腺功能发育异常的基础上，近期又揭示了这些外源物所致胎儿宫内发育迟缓及成年后代谢综合征易感的“宫内神经内分泌代谢编程机制”。证实孕期咖啡因、尼古丁和乙醇摄入可引起胎儿宫内发育迟缓及成年期代谢性疾病的易感性增加，其发生与胎儿宫内“母源性糖皮质激素过暴露”有关。

　　如果胎儿在宫内过暴露于母源性糖皮质激素，其下丘脑—垂体—肾上腺轴和外周组织糖、脂代谢功能会出现糖皮质激素依赖性改变。这种“程序化”的胎儿宫内变化可一直延续到出生后甚至成年，表现为高应激敏感性和随之出现的糖、脂代谢功能异常。这种“宫内神经内分泌代谢编程改变”可增加子代成年后在各种慢性刺激（如高营养状态和高社会压力）下的代谢综合征发病率。进一步的研究发现，这些外源物也可透过胎盘直接引起胎儿下丘脑—垂体—肾上腺轴功能发育过程中多个重要基因的表观遗传修饰改变。

　　国际糖尿病—内分泌领域专家Antony教授认为，该团队的研究挑战了传统观念“孕期糖皮质激素暴露和成年疾病发育起源的相关性主要反映在促胎组织成熟作用”，提出了“糖皮质激素通过阻碍母体和胎儿肾上腺功能抑制胎儿生长发育”的观点，为母源性糖皮质激素影响胎儿发育及成年疾病的发生提供了有力的依据。

　　“由于我们对出生后婴幼儿的研究较少，因此目前还很难给出明确的保护时间。但我们认为，处于发育时期的婴幼儿甚至儿童，均有必要避免不良环境的影响。”汪晖说。

　　《中国科学报》 (2012-10-24 A3 基金)