夏家辉院士：社会贡献是衡量一个科学家的标尺

从20世纪中叶至今，遗传学可谓生命科学中发展#!快的学科之一。“人类与医学遗传学”则是遗传学的核心所在。刚刚过去的半个世纪里，得益于夏家辉院士等人的努力，我国“医学遗传学”从无到有，并逐渐在国际舞台引领潮流。

有评论认为，我国积累的遗传学研究成果，将利于我国生命科学领域在21世纪头几十年内取得突破，最终在关系国家经济命脉和安全的生物高技术领域斩获更多的创新成果。

科研之外，夏家辉院士还不忘把医学遗传病学研究与产前诊断相结合，将政府、医院、产业三股力量拧成一股绳，倾力推进我国妇幼保健体系建设。2016年4月，健康界抵达湖南长沙，了解夏家辉院士在我国“医学遗传学”发展史上的医路历程。

科研创多个“世界#$”

夏家辉，湖南省桃江县人，1937年出生，1961年毕业于湖南师范学院生物系本科。1972年，他顶住各种压力，从学校废品库捡了一台旧冰箱、一台旧烤箱、一台坏离心机和一个培养皿，着手“医学遗传学”研究。

业内人士都知道，夏家辉是全球#!早将人类染色体显带技术应用于肿瘤病因学研究的学者之一。1972年，他率先在我国研究人类显带染色体显带技术；1973年，在世界上首创75℃染色体显带技术烤片法；1975年，发现一条鼻咽癌标记染色体t（1；3）（q44；p11）；1981年，在世界上#!早将人类睾丸决定基因（TDF）定位于Yp11.32带；1985年，在我国率先开展遗传资源的收集、保藏与利用；1996年，在国际上首创利用国际人类基因组EST数据，采用“基因家族候选疾病基因计算机克隆”技术克隆致病基因的方法；1998年，成功克隆人类耳聋疾病基因（GJB3），论文发表在《Nature Genetics》，实现我国克隆遗传病致病基因零的突破。1999年10月，科技部将神经性耳聋疾病基因（GJB3）的研究成果列为中国基础研究五十年（1949-1999年）“理论建树的25项成果之一”。

夏家辉院士创建的“中国医学遗传学国家重点实验室”，2001年在国家组织的生命科学领域33个国家重点实验室和23个部门开放实验室评估中，被评为六个“优秀类实验室”之一。该医学遗传学国家重点实验室在国际上#!早完成两种皮肤病和一种耳聋遗传病的基因定位，克隆了与遗传病相关的基因17个，已在GeneBank登录，特别在于1998年克隆遗传性神经性高频性耳聋疾病相关基因，实现在我国本土上克隆遗传病致病基因零的突破，被评为当年“中国十大科技新闻”#&，科技部官员和相关专家对其给予高度评价。

夏家辉院士及其团队成员邬玲仟教授、梁德生教授等两代人，从1963年特别是自1972年至今，50年来一直引领着我国“医学遗传学”学科的建设与发展，使我国“医学遗传学”学科从“创建”、“追赶”到在遗传病产前检测和诊断领域“超越”国际水平。最后，还取得“临床医学”各学科的共识，推动国家卫生计生委等七部委联合发文，在我国“临床医学”中设立“医学遗传科”。成立了中国医师协会医学遗传医师分会，邬玲仟、梁德生分别担任了第一届会长、副会长。

光荣背后的拼搏

1972年，夏家辉院士冒着风险，在极其艰苦的条件下恢复“人类与医学遗传学”研究。

1984年，在接到原卫生部的通知后，他开始筹建“医学遗传学国家重点实验室”。经历长时间的考察，他得出结论：在细胞遗传学方面，自己带领的团队已处于国际前沿，但在分子遗传学研究方面至少落后国外10年；要赶超，首先应在方法学上有创新；实验室要在国际上占有一席之地，就必须在国际前沿#!活跃的分子遗传学研究领域开展研究工作，并在国际一流杂志发表文章。

那时，我国在遗传病的疾病基因研究方面基础尚弱。面对国际“人类基因组项目”的实施，每年近百个人类遗传病的疾病基因被克隆，而我国占世界人口的1/5，是医疗保健大国，却没有拿到一个遗传病的疾病基因。因此，“抢疾病基因”成为夏家辉等人重点关注的话题。

然而，这一路并不顺利。

1986年，夏家辉提出将美国Kary B.Mullis发现的PCR技术与他1980年代初建立的染色体显微切割技术相结合，建立定点克隆基因技术。随后，他与团队成员使用该技术先后开展睾丸决定基因（TDF）、遗传性多发性外生性骨疣病的疾病基因克隆（EXT）。经过近5年的努力，团队发表论文20余篇，研究成果获得国内多方认可。在整个过程中，团队遭遇了多次挫折，但夏家辉等人不屈不饶、大胆创新，最终在基因克隆领域为我国取得了骄人成绩。

1990年，当夏家辉等人用显微切割、PCR、微克隆技术构建好Yp11.32带的DNA文库，克隆睾丸决定基因时，哈佛大学的一位教授宣布已克隆这个基因。

有鉴于此，1991年秋，夏家辉决定将家系收集与基因克隆工作转到外生性骨疣病的基因克隆。从1991年9月至1995年10月的整整4年，夏家辉率领实验室20多位研究生和技术人员，以“吃住都在实验室”的高强度状态，攻克实验中的难题。不巧的是，《Nature Genetics》在1995年刊发论文，EXT1疾病基因已被美国研究人员克隆。

第三次。由于EXT病涉及8号、11号、19号染色体上的三个基因，夏家辉带领团队立即转向克隆位于11号染色体的EXT2基因。然而，命运跟前两次类似。

跨过数次失败之后，事情终于有了转机。

夏家辉果断放弃以显微镜切割、PCR技术为主的策略，决定另辟蹊径。经过近半年的摸索，终于在1996年7月成功建立“基因家族——候选疾病基因克隆”新方法。1998年3月，夏家辉率领唐北沙、夏昆等人克隆了间隙连接蛋白β-3基因（GJB3），并用染色体原位杂交技术将其定位在1号染色体短臂上。

随后，他们对实验室收集的42个相关疾病家系进行突变检测。同年，终于从浙江和湖南两个神经性耳聋家系中发现该基因突变，从而确定GJB3是决定人类遗传性神经性高频性耳聋的疾病基因。这项成果不仅发表于当年的《Nature Genetics》，国际权威著作OMIM Home还立即作了收录。

2000年3月27日，夏家辉在一次业内会议上作题为“基础研究要争世界#$”的报告中说到，“这是我国本土克隆的#$个遗传疾病基因，是我国克隆遗传病疾病基因零的突破。经过1972年至1998年26年的追求，我终于第一次圆了冲出亚洲、走向世界的梦想。我深知#$步的艰难，但我更知道继续前进的重要。”

报告结束后，时任科技部部长朱丽兰评价：夏家辉院士和他的学生们历尽坎坷……他们对从事的科学事业的热爱和痴迷，使他们不畏失败，以矢志不渝的精神做出了世界一流的成就。

回忆往事时，夏家辉的学生、现任中南大学医学遗传学国家重点实验室#$功能实验室主任龙志高唏嘘不已：“在1991年那次实验遭遇困难期间，夏院士每天晚上睡在实验室沙发上，没日没夜地开展科研，短短三周内找到了问题的关键，更换了新的ATP试剂，解决了试验中存在的问题”。

与此同时，夏昆、邬玲仟、梁德生、潘乾、唐北沙等弟子们深情地回忆起夏家辉做科研的一个个细节，折射出他对科研的认真态度和科研的艰辛。他们介绍说：“所有来实验室访问的国内外学者，在实验室的档案室里，看到他从1972年以来从事科研的原始资料，一本本发黄的科研记录本上，写满颜色斑驳的字；一张张玻片，留下各种染色体的不同核型及来源；一件件标本，无不为真实记录当时夏院士科研中的艰辛历程而感动与敬意。”。

开创遗传病诊断与产前诊断的新时代

《中国出生缺陷防治报告（2012）》数据显示，我国是出生缺陷高发国家，出生缺陷总发生率约为5.6%，每年新增出生缺陷病例高达90万例，我国每年因出生缺陷造成的经济损失超过200亿元。遗传病的研究、诊断、筛查、产前诊断、终止妊娠，以及技术推广与相关立法，是阻止患儿出生和提高人口素质#!有效的方法。

针对“疑难遗传病”的检测需求，夏家辉院士及其带领的以邬玲仟教授、梁德生教授为核心的团队，在服务患者的同时，不断创新检测技术，在已有染色体显带技术、DNA分析技术的基础上，引进、创新国际上#!新的微阵列技术（SNP array），创建了以“染色体、DNA分子测序数据”的“聚类分析软件”为核心的、能一次性完成“染色体病”、“基因组病”、部分“单基因病的诊断和产前诊断的高技术平台，开启了利用高技术开创遗传病诊断与产前诊断的新时代。

对于新技术的引进和创新，“如果不能创新，不去创新，学科就没有生命力，更谈不上屹立于世界科技之林”，“唯有创新才有出路”，夏家辉院士是这样说的，他们团队也是这样做的。

无创DNA产前检测（NIPT），一个与西方发达国家处于同一起跑线甚至有所超越的胎儿染色体疾病检测技术，在其发展历史上，夏院士及其带领的邬玲仟教授等人，留下了浓墨重彩的一笔。

2003年以来，夏家辉院士一直认为国外向我国推行的“唐筛”技术存在高假阳性率和假阴性率，其根本原因是没有直接检测相关染色体DNA的含量，采用的相关检测指标不符合染色体剂量效应的理论。经与邬玲仟、梁德生讨论，决定研究并建立一种抽取孕妇外周血直接检测胎儿染色体DNA含量的、能准确地检测出胎儿遗传病的方法。夏院士把这个任务交给了邬玲仟和梁德生。

无独有偶，2007年，作为新一代测序技术研发参与人、贝瑞和康创始人的周代星，向夏家辉院士提出了开展“新一代测序技术（高通量DNA测序）的非侵入性产前染色体非整倍体综合征检测技术”的研发，夏院士在听取了周代星介绍的NIPT数学模型及前期与香港中文大学卢煜明（Dennis Lo）教授合作开展的NIPT实验室验证结果后，非常兴奋，当时就与周代星一拍即合，确认NIPT作为共同的研究方向，实验室由邬玲仟、梁德生牵头立即开始收集临床样本开展回顾性双盲试验。夏家辉院士当时还跟周代星打趣道：“做不好临床试验，就别来见我。”这就是夏家辉院士，眼光远大，敢为天下先，耿直的话语背后，是一颗让遗传病患者及家属得到国内一流、国际水平的、#!直接、#!有实效的科技服务的赤子之心。

该临床试验于2011年7月8日结束，共完成412例孕妇外周血胎儿游离DNA的检测，是国内首次涵盖21号（唐氏综合征）、18号（爱德华氏综合征）和13号（帕陶氏综合征）三大染色体疾病的检测。试验结果显示，NIPT准确率高达100%，是目前国际上已公布的#!好临床试验结果之一。夏院士极其高兴地评价说：你们（指邬玲仟、周代星、梁德生、高扬等人）的这一合作研究成果，使我国走在了国际前沿#!活跃的分子遗传学研究领域。

好技术就要服务于临床。在夏家辉院士的推动下，由湖南家辉遗传专科医院临床遗传学首席科学家邬玲仟牵头申请，2011年12月经湖南省卫生厅组织专家鉴定，通过并批准将NIPT应用于染色体非整倍体综合征的临床产前检测，湖南家辉遗传专科医院在国内率先推出了“新一代测序技术的非侵入性产前染色体非整倍体综合征检测技术”，为国内产前检测领域带来了新的曙光。

2012年1月至2014年12月，湖南家辉遗传专科医院邬玲仟、梁德生与周代星、高扬管理下的北京贝瑞和康生物技术有限公司，根据合作协议采用非侵入性产前染色体非整倍体综合征检测高技术平台，完成来自全国的283012例高危孕妇的产前检测，阻止了3565例患儿出生（检出率约1.3%），同时，给受检孕妇及其家庭成员解除由于血清学筛查技术的高假阳性、假阴性带来的精神和经济负担。

2014年12月22日，经国家卫计委医政医管局批准，湖南家辉遗传专科医院采用高通量基因测序技术，同时开展遗传病诊断专业、产前筛查与诊断专业、植入前胚胎遗传学诊断专业的#$批试点单位。

2014年，我国重启重大出生缺陷和遗传病项目，凸显我国在出生缺陷防控上的决心。继贝瑞和康与香港中文大学创立的雅士能基因科技有限公司在香港推出NIPT-Plus项目后，2015年底，湖南家辉遗传专科医院与贝瑞和康共同开发的NIPT-Plus项目技术备案申请获得湖南省卫计委的批复。

推动遗传病筛查与产前诊断网建设

2007年2月1日，夏家辉院士根据家庭是构建社会主义和谐社会和建设社会主义新农村的细胞，一个健康的孩子是建立家庭成员之间的亲情纽带的认识，针对我国在遗传病诊断方面由于松散无序、诊断水平低、病人得不到科学诊治，在遗传病诊断与产前诊断门诊中，患者辗转求医，因病致贫、因病返贫甚至倾家荡产的现状，直接向国家领导人呈报信件，建议在国家863计划中开展“多发严重致愚、致残和致死性疑难遗传病诊断高技术平台、规划体系及国家网络”的研究，使遗传病患者一次性就诊就能得到国内一流、国际水平的、#!直接有实效的科技服务。当年2月28日，国家领导人作了批示。

2010年，得益于湖南省卫生厅的支持，夏家辉创建我国首家遗传病专科医院——湖南家辉遗传专科医院和全国疑难遗传病诊断网络。截至2014年12月17日，该院与全国23省市260家单位签订合作协议，建立起辐射全国大部分地区的遗传病检测和诊断网络。夏家辉有一个愿望，可以通过医疗单位之间的合作，开展疑难遗传病检测、诊断、产前诊断与遗传咨询，服务于全国“疑难遗传病”患者及其家系成员的需求，有效阻止遗传病患儿的出生，切断致病基因在该家系中世代相传的遗传链条，使更多家庭生育健康的孩子。

此外，夏家辉院士还推动产前诊断、婚前保健等领域纳入立法。这尤其体现在他于1987年担任卫生部优生优育专家咨询委员会副主任委员以后，竭力推进《中华人民共和国母婴保健法》的立法。后来，该法围绕“婚前保健、孕产期保健、技术鉴定、行政管理、法律责任”作出明确规定，对保障母亲和婴儿健康、提高出生人口素质等方面起到显著作用。

后记

在夏家辉院士的家里，挂着一块一米多长、宽约五十厘米的匾额，上面写着他一直践行的人生准则：正直、责任、良心。这六字也是夏院士1995年给中国遗传学国家重点实验室提出的室训，做一个为人正直、有良心、对病人高度负责任的医务工作者。他始终践行“从自己做起，把个人的兴趣、前途与祖国的富强、民族的崛起融为一体。”

他严于律己，对学生的要求也异常严格，“应该没有没挨过夏老师骂的学生。”当然，学生们从不因为挨骂而生气，都被恩师夏家辉的情怀打动。

正是基于这种情怀，夏家辉及其团队的科研特别注重服务于临床，“建立先进技术是基础，服务于临床是目的，通过特殊病例开展基础理论研究，由于在材料上独特、在技术上先进，其研究成果就能够达到国际先进水平，得到国内外公认，同时不断提供了教学与医疗水平”是夏院士及其团队从事医学遗传学研究一直坚持的宗旨。

回忆半个世纪的科研与临床推广生涯，夏家辉感言：“作为一名党培养的科学家和院士，#!大的幸福是从事的事业后继有人，40多年来，不但培养了能扎根国内从事医学遗传学基础研究的长江学者张灼华、夏昆教授，为国家培养了国内外公认的临床医学—医学遗传学带头人邬玲仟和梁德生教授，分子遗传学与细胞遗传学技术带头人潘乾、龙志高高级实验师，为湘雅医学院培养了唐北沙、冯永、杨一峰、施小六、王冰等学科代带头人，而且为全国各省市培养了千余名遗传病诊断与产前诊断的学科骨干。”。

在他看来，从事科研是一种爱好，没有责任心的人没有任何前途。科学研究是继往开来的大事，在任何社会，人都是#$生产力，一个科学家的意义在于他对国家、对人类的贡献，而不是其他。