北京协和医院：IVIG联合低分子肝素抗凝治疗或为COVID-19重症

日前，《新英格兰杂志》在.线发表了一篇克力芝治疗COVID-19的文章，文章结论显示克力芝并未在COVID-19患者治疗中看到明显疗效，再一次肯定了截止目前，SARS-CoV-2感染者治疗尚无有效的抗病毒治疗措施。2020年3月20日，一篇以李太生教授和曹玮副教授为通讯作者的文章于EmergingMicrobes&Infections（EMI，影响因子6.212）在.线发表，标题为“HypothesisforpotentialpathogenesisofSARS-CoV-2infection——a reviewofimmunechangesinpatientswithviralpneumonia”。该文章首次探讨关于新冠潜在发病机制，并提出IVIG联合低分子肝素抗凝治疗是新冠肺炎重症患者的重要治疗策略之一。

COVID-19的国际疫情形势十分严峻。截至2020年3月20日，海外疫情累积感染193056人，累积病死患者8067人，病死率达到4.18%。重症及危重症患者的治疗是控制或降低病死率的关键。即使是在中国，如何管理目前的重症及危重症患者，进一步降低死亡率，仍然是重中之重。北京协和医院感染内科李太生教授团队早在1月下旬起，即对发病机制、病程进展及治疗方案开展研究。

根据已发表的文献和COVID-19患者的临床观察，作者对人感染SARS-CoV-2的发病机制提出了合理的假设。病毒最初通过黏膜，尤其是鼻黏膜和咽喉黏膜，然后通过呼吸道进入肺部。早期最常见的感染症状是发热和咳嗽。随后，病毒可能由肺部进入外周血，引起病毒血症。然后病毒会攻击表达ACE2的靶器官，如肺、心脏、肾脏、胃肠道等。在粪便样本中检测到的SARS-CoV-2更有可能是因为病毒从肺部进入血液，然后从血液传播到肠道，这支持了作者提出的假设。COVID-19患者从症状出现到ARDS的中位时间约为8天。作者推测，病毒以这种方式开始第二次攻击，导致患者的病情在发病后约7-14天加重。在感染过程中，疾病早期外周血白细胞计数正常或略低，患者可出现淋巴细胞减少，作者认为B淋巴细胞减少可能影响患者抗体的产生。在COVID-19重症患者中，淋巴细胞明显减少，作者认为COVID-19患者的淋巴细胞是随着病情发展而逐渐减少的，但重症和危重症患者淋巴细胞明显减少的机制尚不清楚。此外，与以IL-6为主的疾病相关的炎症因子显著升高，也是发病后7-14天病情加重的另一表现。与存活者相比，死亡患者的中性粒细胞、D-二聚体、血尿素氮和肌酐水平更高。

作者将以上疾病过程总结为三期：病毒血症期，肺炎期（急性期），恢复期。如果患者年龄较小，无其他合并基础疾病，则可以通过自身免疫能力的辅助进入恢复期。如果患者年龄较大，合并基础疾病较多，则更有可能出现淋巴细胞明显降低，炎症因子明显升高，凝血相关指标异常而进入重症期。基于提高患者免疫功能以及降低炎症因子风暴的考虑，作者认为IVIG联合低分子肝素抗凝治疗是重症及危重症患者治疗的关键环节。之所以提出低分子肝素抗凝治疗，是因为李太生教授及其同事在临床中观察到COVID-19重症患者可发生弥散性血管内凝血（DIC）。IVIG的推荐剂量为0.3-0.5gkg/d，静脉输注，疗程5天左右。低分子肝素的推荐剂量为100UKg/q12h，皮下注射，疗程3-5天。启动IVIG和低分子肝素抗凝治疗的时机也很重要，作者在文章中指出，在疾病发展至肺炎期（急性期）期间，若出现淋巴细胞明显减少，炎症因子广泛升高，凝血指标出现异常，尤其是D-二聚体出现4倍升高的时候，就应该启动IVIG和抗凝治疗。

在国家援鄂抗疫医疗队中，北京协和医院医疗队所在的ICU病房是呼吸机插管患者拔管成功率高的病房。更多的IVIG和抗凝治疗的效果目前也在进一步总结中。另外，免疫系统改变一直是感染性疾病发生发展过程中的重要角色，为更好地了解、治疗、改善疾病预后等，应该开展更多的COVID-19免疫研究。

作者：林铃，陆莲凤，曹玮，李太生

单位：感染内科，北京协和医院，北京协和医学院，中国医学科学院

通信作者：曹玮，李太生