合理制定靶向药物用药顺序， 长期生存更有望！

百字文摘：2019年11月2日至3日，由勃林格殷格翰主办的全国肺癌学术盛会ConversationsinOncology在上海盛大召开，近千位来自国内外肺癌临床治疗的专家与学者汇线上线下聚一堂。大会由广东省人民医院吴一龙院长、上海市肺科医院周彩存教授和加拿大英属哥伦比亚大学Barbara Melosky教授担任会议主席。会议主题涵盖了中国肺癌诊断和治疗的挑战、生物标志物检测、全程治疗中TKI的排兵布阵等前沿话题，并进行大量病例分享，对临床实践具有重要指导意义。

勃林格殷格翰(BI)大中华区医学部负责人张维博士

肿瘤领域重兵加速，China Key项目造福更多中国患者

开场即由勃林格殷格翰大中华区医学部负责人张维博士向与会专家介绍了BI在肿瘤领域的研发重点及产品线。目前，BI全球有1/3的研发管线专注在肿瘤领域，尤其是肺癌和胃肠道癌，确立了肿瘤细胞定向药物、肿瘤免疫治疗及其联合治疗的研发方向。在中国，BI继China In项目后启动了China Key项目，这意味着中国可以同步参与BI在全球开展的所有早期和三期临床研究，且整个大中华区已加入到像美国、欧盟这样的新药上市“第一梯队”，未来将实现全球创新药在国内同步上市，不留“时间差”给中国患者。

细分到肺癌靶向治疗领域，泛ErBb家族EGFR-TKI阿法替尼(商品名：吉泰瑞)在国内已获批上市。随着药物的临床应用日益广泛，BI下一步将启动START研究，以探索阿法替尼一线治疗并优化EGFR突变患者序贯治疗模式，这也是中国首个针对EGFR阳性突变患者治疗顺序开展的前瞻性真实世界研究。

在胃肠领域，由BI主导研发的泛KRAS抑制剂备受瞩目，近期也已顺利进入人体临床试验阶段，中国作为胃肠癌高发大国，也将和全球其他国家一起参与相关研究。未来，BI将继续秉持对中国肿瘤患者的承诺，不遗余力地推动更多创新药在中国加速上市，惠及更多患者。

全局总览——2019年度NSCLC治疗进展

来自加拿大不列颠哥伦比亚大学Barbara Melosky教授指出，随着医学界对EGFR、ALK、ROS1和KRAS12C等靶点的认识日渐深刻，驱动基因阳性的NSCLC治疗已取得了很大进展。近年来，NGS生物标志物检测技术的日益成熟、多种创新靶向药的面世使得NSCLC患者的整体生存率得到改善。

而在中国，肺癌治疗依然面临挑战和机遇。同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授介绍，据最新流行病学数据，中国新增肺癌病例占全球的37%，发病率和死亡率持续维持在高位，且国内NSCLC早期筛查不足。随着NMPA政策改革，经FDA/EMA批准的新药将很快能够进入中国市场。大量肺癌患者也有机会参与更多的临床试验，加快新药在中国获准上市的速度。

序贯治疗：为EGFR突变阳性NSCLC患者带来更好生存预后

韩国成均馆大学医学院KeunchilPark教授

日本神户微创癌症医疗中心AkitoHata教授

回到常见的EGFR阳性突变患者治疗，韩国成均馆大学医学院KeunchilPark教授表示，虽然EGFR-TKIs是目前这类患者一线治疗的标准选择，但患者终究会对这些药物产生获得性耐药。选择一种可在延缓疾病进展的同时保持生活质量的治疗策略是治疗EGFR突变NSCLC的关键目标，因此，EGFR阳性突变的最佳治疗顺序仍然是目前的研究热点。

那么，到底是一代TKI+三代TKI，还是二代TKI+三代TKI，或是直接使用三代TKI药物?日本神户微创癌症医疗中心AkitoHata教授以Lux-Lung7研究和真实世界研究GioTag为例，说明阿法替尼治疗后，序贯使用奥希替尼具有显著的疗效。思考这一现象背后的原因，Hata教授认为，可能EGFR敏感肿瘤具有遗传学的异质性，二代阿法替尼相较于第一代TKIs是更广谱的EGFR-TKI。患者接受阿法替尼治疗后，可能存在克隆选择，即在一个异质性肿瘤中纯化T790M。因此，阿法替尼→奥希替尼的序贯治疗模式，是临床上可选的、疗效较优的治疗模式。

在随后的小组讨论中，专家们就一线选择一代、二代或三代TKI治疗后，后续的治疗选择进行深度讨论。在FLAURA研究中，虽然三代TKI奥希替尼一线治疗可以带来总体人群的OS获益，但在亚裔人群中，两组OSHR为0.995，一线奥希替尼对比一代EGFR一线治疗，无生存获益。而在GioTag研究中，亚裔患者使用阿法替尼序贯奥希替尼的治疗顺序，中位TTF(治疗失败时间)达46.7个月。因此，二代TKI阿法替尼序贯三代TKI可能是亚裔EGFR突变患者值得期待的治疗策略。据悉，GioTag亚裔患者的中位OS数据将于2020年第一季度公布，有望为该治疗策略提供更确切的临床证据。

真实世界：临床实践中我们学到了哪些?

广东省肺癌研究所、广东省人民医院吴一龙教授

中国医学科学院肿瘤医院王燕教授

韩国首尔圣玛丽医院Jin-HyongKang教授

近年来，“真实世界研究”是近年医药研发领域最热的关键词之一。同样地，临床学者们也十分关心EGFR-TKIs在真实世界中的表现。作为大会主席，广东省肺癌研究所、广东省人民医院吴一龙教授首先介绍了真实世界证据(RWS)的重要性，RWS与RCT是互为补充而非对立的关系。临床上，RWS通常会纳入被RCT排除的患者(例如，ECOGPS评分差的患者以及有合并症的患者)，因此RWS可作为用药指导供临床医生参考。

结合本国临床经验，专家们在大会上也分享了EGFR-TKI治疗NSCLC的真实世界研究结果。日本AkitoHata教授介绍，在阿法替尼序贯奥希替尼的治疗模式下，奥希替尼二线/后线单药治疗时间达17个月，而一代EGFRTKI序贯奥希替尼，奥希替尼二线/后线单药治疗时间只有9.7个月。

来自中国的王燕教授则分享了中国医学科学院肿瘤医院和江苏省肿瘤医院的两项真实世界数据，结果显示，阿法替尼的RWS数据反映出疗效和安全性与RCTs一致。医科院肿瘤医院的数据显示，阿法替尼一线治疗中位PFS达12.3个月，常见突变患者一线治疗的中位PFS高达15.6个月;而江苏省肿瘤医院数据显示，阿法替尼一线治疗的中位PFS达14.2个月，至症状进展时间达16.3个月，达在阿法替尼治疗期间发生疾病进展的患者中，65.4%有T790M突变，多数T790M患者使用了第三代EGFR-TKI。

来自韩国首尔圣玛丽医院Jin-HyongKang教授指出，尽管对于EGFR突变患者治疗，有许多问题有待讨论，但在临床实践中，阿法替尼一线治疗后序贯奥希替尼是EGFR突变阳性NSCLC患者一种可行的治疗选择，尤其对于EGFR突变的亚裔患者，阿法替尼一线治疗可能是一种更具吸引力的治疗选择。

决策时间：EGFR-突变阳性NSCLC病人的个体化治疗

韩国蔚山大学医学院Sang-WeKim教授

复旦大学附属中山医院胡洁教授

同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授

对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，多项重磅性研究的发表已确立了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)成为一线标准治疗，其中Lux-Lung7、ARCHER1050和FLAURA研究分别头对头比较了二代或三代TKI与一代TKI，更是证实了二代和三代TKI相较于一代TKI在疗效上的优势。韩国成均馆大学医学院KeunchilPark教授指出，对于EGFR突变患者的临床治疗选择，还需要同时考虑其他因素，如AE特征、药物与药物的相互作用等。

脑转移患者的治疗选择：目前，可穿透血脑屏障的EGFR-TKIs是针对脑转移患者较为有效的治疗选择。韩国蔚山大学医学院Sang-WeKim教授认为，由于脑转移患者存在不同状态，而EGFR-TKI的剂量将可能影响CNS暴露和预后，因此个体化治疗选择至关重要。通过多个临床研究和真实世界数据反馈，Kim教授表示，阿法替尼在BM和LMD患者中具有脑穿透性和临床获益。据了解，新加坡国立癌症中心正在进行一项研究，以评估阿法替尼剂量增加和脉冲剂量——连续和间歇高剂量(HDI)阿法替尼治疗伴CNS转移和脑膜疾病(LMD)的晚期难治性EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者，有望为脑转移治疗带来新证据。

非经典突变患者的治疗选择：一代EGFR-TKIs厄洛替尼/吉非替尼的数据表明，非经典突变NSCLC患者对这类药物治疗的应答效果有限，且存在异质性。同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授介绍，LUX-Lung系列试验提供了非经典突变患者中最大规模的前瞻性疗效数据。结果显示，阿法替尼用于TKI初治的患者有效。目前为止，临床已发表超过600例接受阿法替尼治疗的非经典突变患者数据，比其他EGFR-TKIs的非经典突变患者数据更成熟。多个临床试验数据表明，阿法替尼治疗外显子18-21点突变或重复突变(如G719X、S768I、L861QK739_1744dup6和L858R+Q709G/V)的NSCLC患者的抗肿瘤活性更好，且阿法替尼的真实世界数据与LUX-Lung试验数据一致。

相较于大热的肺腺癌治疗，大会同样关注相对“冷门”的肺鳞癌治疗。复旦大学附属中山医院胡洁教授分享了这一领域的最新临床研究和挑战。一线免疫治疗+化疗治疗失败后，二线治疗选择有限。ErbB受体家族是肺鳞癌的有效治疗靶点，在LUX-Lung8中，ErbB突变阳性肿瘤患者使用阿法替尼与使用厄洛替尼相比，PFS和OS获益更显著。因此，在晚期鳞癌的治疗中,阿法替尼可以作为既往化疗和免疫治疗失败的患者的治疗选择。

大会总结：阿法替尼是亚洲EGFR突变NSCLC患者一线治疗的重要选择之一

广东省肺癌研究所、广东省人民医院吴一龙教授和加拿大不列颠哥伦比亚大学Barbara Melosky教授

Barbara Melosky教授肯定了本次会议议题，涉及了EGFR突变患者诊疗的多个方面，对临床具有重要的指导意义。吴一龙教授认为，这一会议非常有意义，就亚洲EGFR突变患者的治疗和管理展开集中讨论，基于目前的证据，阿法替尼是亚洲EGFR突变患者一线治疗的重要选择之一。