神经肽受体拮抗剂 哮喘治疗的未来之选

　　在今年的国际儿科呼吸年会上，本文作者受邀做大会发言，介绍了围绕神经肽受体拮抗剂国内外进行的各种基础研究，并提出它或许是哮喘治疗的希望之星。


　　大量研究已证实，神经调节机制参与了哮喘的发生及发展，因而人们期待着了解其来龙去脉，找到更好的应对方法。

　　思路一：调节平滑肌细胞

　　气道平滑肌细胞（ASMC）是气道内的效应细胞，受气道内各种因素，尤其是各类免疫细胞所释放的细胞因子和炎性介质的调节，产生相应的收缩反应，调节气道的口径，从而影响呼吸功能。在持续哮喘患者中，由于各种细胞因子、炎性因子和生长因子的作用，ASMC会出现增殖和迁移性生长的现象。

　　ASMC对不同刺激的反应是由细胞内钙离子浓度调节的。细胞内钙离子储备又是靠SERCA（肌浆网钙离子ATP酶）泵来调节的。因此SERCA泵表达含量减少或功能异常会影响平滑肌收缩及舒张功能，这是哮喘气道反应性增高的重要因素。

　　新的实验证明，哮喘患者ASMC中钙离子浓度较正常患者增高，SERCA表达下降，并与疾病严重程度相关，且细胞内钙稳态恢复能力下降，从而使哮喘患者ASMC内钙离子浓度持续增高，导致细胞增殖和分泌功能增强。因此，恢复SERCA泵功能或降低细胞内钙浓度有可能是哮喘治疗的新靶点。

　　综上，如果药物能抑制ASMC增殖、迁移、降低细胞内钙离子浓度，那么有可能控制哮喘发作及减轻哮喘气道重塑。

　　思路二：抑制炎性因子

　　TH1和TH2淋巴细胞比例失调是哮喘发作的主要机制，哮喘时TH2型淋巴细胞为主的促炎因子起主要作用。IL-4和IL-13是TH2淋巴细胞释放的主要促炎因子，在气道疾病的发生发展中起到重要的作用。

　　有学者通过动物实验证明，IL-13基因敲除小鼠发生气道高反应性和气道重塑的几率减小，可见IL-13在哮喘气道高反应性和气道重塑中起到了重要作用。IL-13可以促进ASMC增殖参与气道重塑。同时还证明P物质受体拮抗剂有抑制平滑肌细胞迁移的作用。

　　P物质是一种最常见的神经肽。既往研究证实，哮喘患儿血浆及哮喘豚鼠血浆、气管灌洗液、气道组织中P物质含量均显著增加；但关于P物质对哮喘气道直接作用的研究较少。应用P物质受体拮抗剂干预哮喘大鼠，可使其气道平滑肌细胞内钙离子浓度降低，因此我们认为P物质受体拮抗剂可能有减轻哮喘气道炎症及气道反应性的作用。P物质受体拮抗剂的应用有可能成为哮喘治疗的新靶点。

　　迈向临床值得期待

　　P物质受体拮抗剂已被广泛应用于临床，大多应用于临床减轻疼痛、抗抑郁治疗、抑制皮炎。P物质受体拮抗剂对于气道炎症的作用处于试验阶段。有实验证明，NK-1R特异性的受体拮抗剂静脉注射可以减轻由于吸烟而导致的肺损伤和香烟导致的气道炎症；也有研究证明，NK-1R拮抗剂可以减轻机械通气引起的细胞因子增高的副作用。

　　但对于哮喘患者的应用还处于试验阶段，有很多机制还有待研究及临床试验。由于在哮喘气道ASMC内钙离子浓度受很多因素的影响，例如ASMC细胞膜上Ca-Na及Ca-K离子通道对细胞内钙离子浓度的调节等，因此对ASMC细胞内钙离子浓度的调节及对哮喘大鼠气道反应性的调节有待进一步研究。