擦除痛苦记忆：药物干预对抗原有精神创伤

擦除痛苦记忆

　　恐惧症、强迫症以及创伤后应激障碍等，可能与遗忘能力异常有关。这些精神障碍的受害者就像记忆的囚徒，逃脱不了特定环境与某种伤害的关联。科学家正在尝试各种行为和药物干预的方法，帮助患者弱化、擦除甚至改写困扰他们的痛苦记忆。

　　撰文 杰里·阿德勒(Jerry Adler) 翻译 应剑

　　逼仄的空间里，一个带透明塑料罩的转盘正在缓慢旋转，转盘上有一只老鼠。透过塑料罩，老鼠可以看到转盘所在房间墙壁上的标记，从而判断自己的位置。当转盘转至某个特定位置，突然电击老鼠足部——心理学术语称之为“负强化”(negative reinforcement)，老鼠会立即转身，朝相反方向跑去，唯恐再次回到这个位置，直至筋疲力尽。

　　问题是，如何才能让老鼠停下来？只是停止电击根本没用，因为老鼠绝对不想再进入那个危险区域。要想让老鼠停下来，必须通过外部干预，消除老鼠的恐惧心理，或者通过足够强的安全信号，重建老鼠对外界危险性的判断和响应。

　　以上是老鼠的故事。接下来，让我们关注那些曾在战场上受伤、患上创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder,PTSD)的人，他们会表现出一系列不太明确但又真实存在的症状。对于PTSD患者来说，特定的环境或刺激，比如开放的空间、人群、突然的巨响，都与某种伤痛相关联。因此，他们会尽量避开这些环境或刺激。他们就像转盘上的老鼠一样像个“瞎子”：某些场景出现时，即使是安全的，他们也无法使自己恢复平静。

　　那么，我们该如何让他们平静下来呢？

　　转盘上的老鼠和街头的老兵都是记忆的囚徒，巨大的伤痛在他们的脑海中留下了难以磨灭的印记。类似的情况不但存在于哺乳动物中，在爬行动物甚至无脊椎动物中也有发现。

　　“格式化”记忆

　　一些研究人员正致力于帮助患者——不仅仅是PTSD患者，摆脱那些困扰他们日常生活的痛苦记忆，而另一方面，另一些研究人员正在努力寻找痴呆患者记忆丢失的原因。目前，一种新兴的假说认为：恐惧症、强迫症，甚至成瘾、顽固性疼痛等多种症状，都属于学习与记忆异常，更确切地说，是遗忘能力异常。

　　有的人永远忘不了蜘蛛掉进牛奶瓶的瞬间，也有人容易触景生情，这些都是记忆再现的表现。研究人员发现，记忆并不只是被动储存印象的过程，而是一个在细胞水平上持续进行、动态变化的过程，也是一个不断发展的心理过程，可以通过药物和认知疗法来操纵。对于战后老兵，以及人身伤害事件和意外事故中的受害者而言，这是个大好消息。当然，对于未来的历史学家以及负责个人伤害诉讼的律师而言，就未必是喜讯了。

　　对于转盘上的老鼠，你可以设想各种方式来消除它的恐惧。你可以让它走到筋疲力尽，自己发现电击刺激已经消失，这种方式被心理学家称之为“消除法”(extinction)。你也可以尝试直接改造老鼠的大脑，尤其是形成和储存记忆的地方——海马区(hippocampus)。6年前，美国纽约州立大学南部医学中心的神经科学家托德· 萨克特(Todd Sacktor)在前同事安德烈· 芬顿(André Fenton)所做研究的基础上，做了一项实验：他首先让老鼠接受转盘训练，然后在其海马区中注射一种叫做ZIP的化合物，两小时后，让老鼠再次接受转盘训练。结果发现，老鼠的恐惧消失了。如果在患有PTSD的战后老兵身上，也能获得同样的效果，那离获得诺贝尔奖就不远了，而且很可能产生价值高达十亿美元的新药物。

　　为了理解萨克特的遗忘实验，首先要理解记忆，弄清楚如何使形成记忆的学习过程彻底失效。专门研究记忆的神经科学家通常都是从研究长时程增强(long term potentiation, LTP)开始。多个同时放电或在短时间内相继放电的神经元，会形成一种同步关联，这样它们以后会倾向于一起放电，这就是LTP过程。比如，负责听到猛烈巨响的神经元与负责卧倒寻找庇护的神经元基本是关联的。

　　LTP过程中一系列复杂的生化反应，与突触后神经元(postsynaptic cell)上谷氨酸受体的增加有关。神经信号通过两个神经元之间微小的突触间隙，到达突触后膜，突触后神经元接收信号并将其放大。萨克特认为，谷氨酸受体并不稳定，它们不断形成、消失，然后又重新形成。维持记忆须依赖活跃的生物化学过程，使足够多的谷氨酸受体保留在适当位置。

　　使用能够全面阻断蛋白质合成的药物，会抑制动物的学习能力和记忆形成过程，因而，在过去较长时间内，人们认为参与记忆储存的物质是一种蛋白质。萨克特实验室锁定的研究目标是PKMzeta，这是一种不太引人注目的蛋白激酶(能使其他蛋白质磷酸化，使之活化)。萨克特说，正是PKMzeta负责记忆的维持，如果没有PKMzeta，LTP便无法完成，记忆也将会消失。有一种叫做ZIP的化合物，是PKMzeta的特异拮抗剂，也就是萨克特注射到老鼠海马区，使老鼠忘记转盘训练中形成的恐惧感的那种药物。通过阻断PKMzeta的作用，ZIP就能像格式化硬盘一样影响记忆。

　　由于ZIP会对记忆产生整体性影响，缺乏选择性，因此短期内不太可能用于人体，作为特异性清除负面记忆的药物。但是，如果可以通过化学修饰，阻止ZIP进入大脑，只在脊髓中发挥作用，那么有朝一日，ZIP就可能成为一种良药，用来清除慢性疼痛患者的超敏反应，因为这种超敏反应也是记忆的一种形式。为了忘记痛苦的往事，我们需要一种药，既有ZIP的活性，又有足够的特异性，能专门针对某一种记忆。

　　一开始，人们认为这是无法解决的问题，因为美好记忆和负面记忆之间，似乎不存在可供ZIP利用的生物化学差异。虽然有一些研究致力于解决这一问题，但是，没有一种办法能真正有效地彻底清除那些负面记忆。不过，研究人员已经能够钝化一些与过往悲剧事件相关的痛苦情绪。

虚拟现实

　　改变记忆的情感色彩

　　理论上，PTSD病程中容易受到影响的环节是“巩固过程”(consolidation)，即将重要记忆从短时程存储转移到长时程存储的过程。短时程和长时程之间的界限很难定量界定，不过可以通过一个简单的例子来说明：你应该记得昨天晚饭吃了什么，但想不起来一年前的这天晚上吃饭的情形，除非那是你的婚宴，或者那顿饭让你进了急诊室。剧烈的情感波动、恐怖事件，或者其他任何能导致去甲肾上腺素(norepinephrine，能促进杏核中的蛋白质合成)释放的情况，都倾向于形成长时程记忆。一个著名的实验显示，当手接触冰水时，即能引起这一反应。

　　同理，通过降低去甲肾上腺素的水平，就可以干扰长时程记忆的形成。一些候选药物的作用机制即是如此，其中最知名的是beta受体阻断剂普萘洛尔(propranolol)，这种药物广泛用于治疗高血压和舞台恐惧(这个例子反映了生物医学研究人员面临的现实问题，如果没有为制药公司工作，没人支付上亿美元的经费，用来开展人体实验，他们通常只能去研究那些已被批准可用于人类的旧药，寻找新的适应症)。记忆巩固的时间窗长度还有待继续研究，大约就是几个小时这么长。20世纪初，美国哈佛大学医学院的神经科学家罗杰· 皮特曼(RogerPitman)创造性地开展了一项实验：对刚刚经历悲剧事件的人立即注射普萘洛尔，以观察阻断去甲肾上腺素是否能让他们有效对抗创伤后压力。皮特曼的实验对象主要是平民，因此，实验涉及的悲剧事件主要是交通事故和人身伤害事件。

　　值得注意的是，皮特曼的意图并非擦除“创伤记忆”(指对于事件情节的自传式回忆)，而只是降低与创伤记忆有关的“情感效价”(emotional valence，指情感表现的各种不同水平)。理论上，如果改变的是记忆的内容，而不只是情感表现的话，将有可能破坏创伤受害者的心理完整性。虽然美国社会对使用药物改变意识和情绪表示宽容，但大多数人仍然认为，记忆作为承载“自我”的神圣容器，应该成为一个“禁区”，不该被人为操纵。“对于这个问题，我们每年都要展开生物伦理学的辩论，”现代记忆研究的先驱之一、美国加利福尼亚大学欧文分校的詹姆斯· 麦高(James McGaugh) 说，“ 科学家一直围绕着消除创伤记忆到底好不好展开辩论，却总是忽略了人们在不停地鼓励悲剧事件的受害者，‘好了，别担心，你一定能战胜它！’既然这样的鼓励是好的，那为什么就不能给他们吃药来达到效果？”

　　上世纪90年代，麦高和同事拉里· 卡希尔(Larry Cahill)做了一个经典实验，结果发现普萘洛尔至少能够影响情景记忆(episodic memory)的特异性，甚至也能够影响情景记忆的准确性。他们的实验主要是通过故事测试来进行的。麦高和卡希尔分别向受试者讲述两个不同的故事：一组受试者听到的故事是一个小男孩被车撞倒，需要到医院进行紧急手术；另一组受试者听到的故事则是无特殊感情色彩的医院之行。不出所料，第一组受试者记住了更多的故事细节。然而，如果先给受试者使用普萘洛尔，再重复以上实验的话，两组受试者的表现就没有什么不同了，也就是说，不管故事内容平淡还是令人激愤，他们的记忆是一样的。

　　可以想象，如果有什么东西能影响受害者对犯罪事件或意外事故的回忆，公诉人和负责个人伤害案件的律师一定会感到不妥。因为当陪审团判定赔偿金额时，如果受害者的记忆是完整的，那么在法庭上，几滴泪水的价值将远超黄金。但需要注意的是，现在我们针对的是由去甲肾上腺素大量释放引起的非常态回忆，而普萘洛尔的作用，只不过是将感情色彩极强的记忆降低到普通事件的水平。而且，从受害者的角度来看，使用普萘洛尔可能只是医生的嘱咐而已——如果律师不会这么做的话。

　　皮特曼在精神创伤受害者身上试用普萘洛尔的第一篇文章发表于2002年，那篇文章给出了一些令人振奋的结果，并做出了令人期待的预测：急救室或战地医院可以在患者到达后，迅速评估其患上PTSD的风险，就像用X射线检测是否骨折一样，继而进行相应的治疗。然而，2011年发表的一项后续研究并不支持皮特曼的结果，并且还指出，在现实中开展此类研究是极其困难的。在长达44个月的时间内，研究人员筛查了2 014名患者，其中只有173名患者符合研究标准，其余患者由于年龄、身体状况、创伤程度太轻等原因被排除在外。

　　还有一些别的困难，比如美国法律目前不允许研究人员直接接触患者，只能先让临床护理人员获得许可，然后才能接触患者。然而，临床护理人员通常是急诊专科医生，他们往往更加重视其他更紧急的问题。“很不幸的是，我们不能很快接触到患者，”皮特曼说，“今后我不会再做普萘洛尔的研究了，除非可以给受试者更早地使用这一药物，我觉得这是没可能的。另外，如果有人打电话问我，‘我刚才出了点事故，要不要服用普萘洛尔？’我会告诉他们，‘基于目前的研究数据，我无法确定普萘洛尔是否有作用，但我还是觉得它可能是有用的’。”当然，使用药物并不是唯一的解决方案。

　　虚拟现实

　　美国埃默里大学医学院进行了一项特别的实验。参加测试的老兵坐在办公室中，想象回到数年前，坐在千里之外的伊拉克战场的悍马车上。受试者佩戴虚拟现实眼镜，其中播放的是根据他的回忆而绘制的场景图像，一位治疗师通过键盘操作，把图像实时反馈给受试者。治疗师在给受试者播放的场景图像中，植入一个站在天桥上的虚拟狙击手，引爆公路上的一颗地雷，并向画面中发送一些朦胧的人影，沿着小巷跑动。每当出现“爆炸”时，受者的座椅都会剧烈摇晃。受试者呼吸紧张，焦急地左顾右盼，操纵着想象中的方向盘。紧张的场景使他汗流浃背，情不自禁伸出手臂来保护脸。

　　俄罗斯心理学家伊凡· 巴甫洛夫(Ivan Pavolv)发现经典的条件反射机制时，人们就很自然地问，如何消除条件反射？如果只摇铃而不给狗喂食，那么需要多长时间可以让狗在听到铃声时不再分泌唾液？事实证明，不需要太长时间。这就又带来了另一个值得研究的问题：为什么不能以同样的方式使PTSD自行消除呢？毕竟，这个世界充斥着许多突如其来的巨响，它们并不意味着炮弹的袭击，但是，一些人似乎永远改不了他们在战场上学会的反应。解释这一现象的一种观点认为，对于PTSD患者而言，焦虑和悲痛事实上是一种“负强化”：每当有类似的场景让他们想起当初的创伤事件，随之而来的悲痛会使他们对创伤事件的记忆越来越深。

　　如同转盘上的老鼠一样，人类会逃离令人痛苦的境遇——这是一件好坏参半的事，因为这意味着他们的恐惧反应难以消除。“我们会告诉他们，‘就像你看书时翻错页，看到令人恐惧的内容，于是你把书合上，不再去看。这样的结果就是你再也看不到其他并不恐怖的内容了’，”埃默里大学创伤及焦虑康复研究小组的负责人芭芭拉·罗特鲍姆(Barbara Rothbaum)说，“我希望他们能读完所有的篇章。”通过虚拟现实技术，给座椅上的老兵展示尽可能逼真的画面，模拟他受伤时的情境。考虑到大脑嗅觉中枢邻近杏仁核(处理情绪的脑区)，罗特鲍姆还在虚拟现实实验中引入了一种触人心弦的气味——混合了黑火药、中东食物、汗水及垃圾的气味。

　　用这种方法治疗PTSD，是罗特鲍姆多年前治疗许多恐惧症患者的延续。那时，他让患者在有安全保障的环境中面对令其畏惧的事物，并缓慢提高恐怖程度，比如，首先让患者看“蛇”的单词，然后依次是一幅蛇的图片、一条笼中的蛇等。虚拟现实实验也采用了类似的原理，只不过治疗师以前治疗恐高症时，需要费力寻找玻璃升降梯，而现在利用虚拟现实技术后，治疗师不用花钱，就可以模拟出“高耸的阳台”或“遍布毒蛇和蜘蛛的丛林”。通过虚拟现实来消除恐惧记忆，可以在大脑深处的杏仁核(逻辑思维无法渗透到这一脑区)中植入信息——其实并没有什么可害怕的！

　　不过，清除记忆是很复杂的。这一过程并非只是简单地擦除恐惧记忆，而是要形成新的安全记忆，来对抗原有的精神创伤。“清除记忆并不是一个好方法，”罗特鲍姆的同事迈克尔· 戴维斯(MichaelDavis)说，“这不像恐龙灭绝那么彻底。当机体遭受压力或者处于新环境时，恐惧记忆将卷土重来。显然，恐惧记忆并没有彻底清除。”这一现象给戴维斯、罗特鲍姆以及克里· 雷斯勒(Kerry Ressler)带来了新的启示，他们试图利用一种增强记忆的药物来强化清除过程——这听起来似乎是自相矛盾的，但其实不是。他们使用的药物叫做D-环丝氨酸(D-cycloserine)，是一种用来治疗肺结核的抗生素。这种药物在大脑中也能发挥作用，激活NMDA受体(谷氨酸受体中的一类)。戴维斯说，“NMDA受体是一种‘生化同步事件检测器’(biochemical coincidence detector)”。如果多个神经元同时放电，NMDA受体就会被激活，并使下游神经元的细胞膜去极化，钙离子通道打开，引发一系列下游反应，从而促成LTP、记忆和学习过程。

　　恐惧记忆很容易产生，根据这一点，戴维斯认为，一个令人恐怖的事件一定会在杏仁核中留下一系列影响。你在回忆与狮子的相遇时，并不需要任何化学物质的参与，“一朝被蛇咬，十年怕井绳”，这一谚语极好地阐述了这一点。相反，清除已经产生的恐惧记忆则是很缓慢的，甚至是很艰难的。我们可以通过让受害者回忆曾经遭遇的危险，而不是遗忘这些记忆，来使他们克服恐惧记忆。但是，正如戴维斯所说，如果你让细菌恐惧症患者触碰马桶座来进行治疗，那他中途退出的概率将非常高。如果常规疗程需要8个阶段的治疗，那么使用D-环丝氨酸后，可以将整个疗程缩短到只有2个阶段，那显然是个巨大的进步。目前，研究人员已经在开展临床实验，检测D-环丝氨酸是否能够加速PTSD患者的记忆清除过程。当然，覆盖负面记忆并不见得一定要靠药物来实现。

　　重写记忆

　　美国纽约大学的伊丽莎白· 菲尔普斯(Elizabeth Phelps)进行了一项不同的实验。受试者坐在电脑屏幕前，手腕和手指接上电极。一套设备传递刺激，另一套设备记录皮肤传导——这是用来定量测定恐惧的标准方法。将受试者分为3组，并处于完全相同的测试环境：当电脑屏幕上显示一个蓝色方块时，发出一个电刺激信号。第二天，对全部3组受试者进行记忆清除训练，即在没有电刺激的情况下，让受试者反复观看屏幕上出现的蓝色方块，直到他们对蓝色方块的出现不再有任何反应。不过，其中两组在接受记忆清除训练前，预先进行了额外训练，即在记忆清除训练10分钟和6小时前，分别对这两组受试者进行一次“提醒实验”。实际上，“提醒实验”与单次记忆清除训练完全相同：受试者看到蓝色方块，而没有受到电刺激。但是，“提醒实验”给大脑留下的影响却完全不同。在记忆清除训练后，电刺激诱发的条件反射式恐惧常常自发重现。仅仅一天后，三组受试者中就有两组出现了恐惧自发重现。但是，在记忆清除训练前10分钟接受“提醒实验”的那组，并没有出现恐惧自发重现，这表明记忆清除训练对这一组受试者更加有效。令人震惊的是，这种效果甚至能持续一整年。

　　这是为什么呢？菲尔普斯的答案重新回到了“巩固理论”(consolidation theory)。这一理论认为，将记忆及其情绪效价保存到长时程存储中，需要几个小时。这就提示我们，存在一个时间窗，在这个时间范围内，可以实现对记忆的人为操纵。皮特曼和同事曾在美国麻省总医院做过这样的研究，只可惜他们的研究以失败而告终。

　　最近，一篇发表于2000年的论文再度引起人们的关注，文章作者卡里姆· 纳德(Karim Nader)当时是美国纽约州立大学记忆研究专家约瑟夫· E · 勒杜克斯(Joseph E. LeDoux)实验室的一名成员，现任职于加拿大麦吉尔大学。他的文章使一个不受欢迎的早期假说成为焦点：追忆往事时，相关的记忆可以被修改。根据这一观点，记忆并不像一个剪贴本或日记本，而是像一个“硬盘”，其中储存的文件每次被读取时，都会被修改。记忆被唤醒(这正是菲尔普斯的实验中“提醒实验”的作用)后的一段时间内，是非常“不稳定的”，几个小时后又重新巩固下来。

　　对于记忆可以被修改这一现象，目前最令人信服的解释就是，新信息可以更新记忆。尽管如此，科学家对于这一现象在进化上有何作用仍然存在争论。比如，被狮子咬和被猫鼬咬是完全不同的体验；在刺激平息、伤口愈合后，是否能回忆并区分这两者之间的不同，对于个体来说可是关乎生命安全。2000年，纳德、勒杜克斯和现在任职于美国耶鲁大学的格伦· E · 沙弗尔(Glenn E. Schafe)一起指出，在记忆得到再巩固的过程中，能够阻止老鼠巩固“新版记忆”的药物也能清除现存记忆。从那时起，科学家就开始了新一轮的学术竞争，试图在人身上实现这一点。

　　不幸的是，目前用在老鼠身上、可以系统性阻断蛋白质合成的药物，对人体是有毒的。因此，研究人员的兴趣转向了相对安全的药物，比如普萘洛尔和美替拉酮(mytarapone)。美替拉酮能够抑制皮质醇(cortisol，另一种与形成情感强烈的记忆相关的应激激素)，酒精和吗啡也可能具有类似的作用。不过，对于这些药物的研究目前还没有确定性结论，因为在有自我意识的人身上分析单个心理学参数是极其困难的，人的现存记忆与个性，要比实验室中使用的老鼠复杂得多。

　　几年前，荷兰阿姆斯特丹大学的研究人员梅雷尔· 金迪特(Merel Kindt)曾报道，在再巩固过程中使用普萘洛尔，能减轻对蜘蛛图像有反射性恐惧的受试者的恐惧感(检测指标是控制眨眼的肌肉的电位水平)。不过，皮特曼认为，普萘洛尔的作用还有待确认——这就是菲尔普斯和同事丹妮拉· 席勒(DanielaSchiller)等人在2010年，发表他们关于记忆再巩固的研究时，那么多科学家都感到非常兴奋的原因。因为，菲尔普斯在研究中并未使用普萘洛尔。

　　菲尔普斯等人在文章中写道，这些发现“表明，我们可以通过一种对人体安全而灵活的非侵入式技术，防止恐惧感重现”。此外，“这一技术能够特异性地针对某些恐惧记忆，而不影响其他记忆，并且这种效果至少可以维持一年”。虽然研究人员对这一报道非常兴奋，但是，菲尔普斯觉得有必要提出警示：“这项研究还处于初级阶段。自2000年以来，研究人员已经进行了大量相关研究，发表了数百篇老鼠实验的论文，以及若干篇人体实验的论文。事实上，从第一个动物实验开始，人们就开始讨论能否治愈PTSD，然而10年来，我们在人体实验上——不管是健康的大学生，还是实验室中的受试者，更别说真正的患者——一直没有取得任何实质性进展。如今，我们取得了一些进步，但这花了我们7年时间。我们曾让受试者对屏幕上的蓝色方块产生了恐惧感，后来帮助他们稍微减轻了这种恐惧感。”

　　普萘洛尔会是终极答案吗？或者说，它是否就是萨克特梦寐以求的那种药物，既有ZIP一样的效果，又能特异性地阻止记忆再巩固？勒杜克斯认为，对于记忆的研究已经在治疗PTSD等严重精神障碍方面“开花结果”了。而其他人则没有这么乐观。其实，如果考虑一下到底是什么原因给这么多人带来伤害，我们或许就会同意罗特鲍姆的观点：“防止PTSD最好的方法，就是不要再有任何战争。”